前沿｜治疗炎症疾病的新靶点！最新研究发现调节中性粒细胞的“开关”

▎药明康德内容团队编辑

近日，来自斯克利普斯研究所（Scripps Institute）的研究团队成功揭示了参与控制中性粒细胞免疫应答的关键分子，并据此解析机体发生过度炎症的机制奥秘。这些发现有望为预防和/或治疗炎症相关疾病（如败血症、关节炎和冠状动脉疾病）带来新的治疗方法，该研究已整理发表于学术期刊《自然-通讯》。

中性粒细胞是哺乳动物免疫系统的主要组成成分，约占人体血液中白细胞的三分之二。它们可以吞噬并消化入侵的微生物，通过释放各种抗菌分子来消灭入侵的微生物。但在某些情况下，中性粒细胞所释放的许多抗菌分子有可能对健康细胞造成伤害。既往研究表明，这些抗菌分子的过度分泌、和/或长期分泌在一定程度上导致了严重的组织损伤和健康问题，譬如败血症、关节炎、肺部的烟雾吸入损伤、炎症性肠病、癌症、以及动脉粥样硬化等病症。然而，对于中性粒细胞释放抗菌分子的调控机制目前我们仍然知之甚少。

在这篇研究中，研究人员发现一种由多蛋白构成的分子（研究者称之为“WASH”分子）在抑制中性粒细胞的过度炎症活动方面展现出了强大的作用。当中性粒细胞捕捉到感染或炎症的迹象时，其最初的免疫应答是通过胞外分泌作用释放细胞内白明胶酶颗粒中的内容物，这些分子的抗菌效力相对温和；而在面对更为严重的感染或炎症时，中性粒细胞内的“嗜天青颗粒”将被释放，而这种颗粒对病原体的杀伤效力要强得多，但也更有可能损伤周边健康组织的细胞。这篇研究发现，WASH分子会促进中性粒细胞的白明胶酶颗粒释放，以帮助中性粒细胞黏附在血管壁表面并四处移动。同时，WASH分子还可以抑制中性粒细胞释放嗜天青颗粒，避免过度炎症反应对健康组织造成伤害。

图片来源：123RF

研究人员在小鼠模型上进行了进一步的实验探究，结果表明WASH功能失调将导致机体炎症失控。他们在其中一组小鼠中敲除了编码WASH分子的基因，观察到这些小鼠血液中的嗜天青颗粒水平升高，而较温和的抗菌化合物的水平较低。之后，研究者利用实验手段使小鼠出现类似于败血症的状况，发现WASH缺失型小鼠的死亡率高于其他小鼠三倍以上。

本文作者认为，WASH很可能是一个重要的分子“开关”，通过控制嗜天青颗粒和白明胶酶颗粒的分泌来调控中性粒细胞对机体感染和炎症的反应。当WASH功能失调，就有可能造成炎症水平异常升高和慢性炎症。WASH分子对中性粒细胞炎症应答的调控功能使其有望成为治疗炎症相关疾病的干预新靶点。

图片来源：123RF

据了解，该研究团队正在继续研究WASH和其他参与调节中性粒细胞颗粒释放的分子，以期找到能够抑制嗜天青颗粒过度释放的候选药物分子来治疗炎症相关疾病，并且不损害中性粒细胞作为免疫第一道防线的功能。

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