前沿｜“以毒攻毒”抗癌，RNA技术有望解决溶瘤病毒疗法重复给药难题

▎药明康德内容团队编辑

溶瘤病毒（OVs）是一种颇具前景的癌症治疗方法，它能选择性地杀死肿瘤细胞，并促使肿瘤微环境炎症水平升高。将OVs与癌症免疫疗法相结合，有望促进肿瘤微环境的重塑和免疫细胞活化、增强免疫检查点抑制剂疗法在耐药性肿瘤中的疗效。通过静脉注射的方式进行OVs给药能够让所有的肿瘤部位（包括小的转移病灶）都接触到OVs，从而提高疗效。然而，静脉给药后人体内会迅速产生针对OVs病毒的中和性抗体，这可能会削弱重复给药后的治疗效果。为了最大限度地发挥溶瘤病毒免疫疗法的潜力，研究者们一直致力于寻找减少中和性抗体所带来的不良影响的方法。

近日，Oncorus公司在学术期刊《自然-通讯》上发表了旗下病毒RNA（vRNA）/脂质纳米粒子（LNP）技术的相关临床前数据，证明了该技术在病毒递送、病毒的选择性复制及组装、肿瘤细胞裂解等多个方面具备良好的性能，即使在血液中存在病毒中和性抗体的情况下也能产生强大的抗肿瘤疗效。

研究人员将两种病毒——柯萨奇病毒A21（CVA21）和塞尼卡谷病毒（SVV）的单链RNA基因组组装至脂质体纳米颗粒内，供静脉注射使用。在既往研究中，这两种病毒表现出了强大的溶瘤活性和临床安全性，并且它们的基因组由正义单链RNA构成，当其被注入肿瘤细胞内后可以顺利启动病毒的生命周期，使得溶瘤病毒得以在肿瘤细胞中复制繁殖。在本研究中，作者通过将病毒RNA封装在脂质纳米颗粒中来遏制肿瘤生长并避免中和性抗体的不良影响。研究结果表明，vRNA/LNP复合体具有良好的耐受性，并且溶瘤病毒颗粒在肿瘤特异性区域的复制增殖，使得肿瘤中OVs的暴露量远远超过其抗肿瘤活性的要求。不仅如此，OVs在肿瘤中的复制还可以促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，导致肿瘤微环境发生重塑、抗PD-1免疫检查点抑制剂的活性增强。

作者在多种癌症模型中对vRNA/LNP的抗肿瘤疗效进行了验证（包括异种移植肿瘤模型、人源异种移植肿瘤模型、基因工程鼠肿瘤模型和同源移植肿瘤模型），在小细胞肺癌模型中vRNA/LNP疗法为实验组动物带来了显著的生存获益。

图片来源：123RF

总而言之，vRNA/LNP为癌症治疗提供了一种能够重复进行静脉注射溶瘤病毒的技术方法。在小鼠和非人灵长类动物模型中，单次或多次静脉注射vRNA/LNP后的耐受性和抗肿瘤效力良好，这些结果支持了这种疗法的临床潜力。据悉，Oncorus公司已经开发了两项vRNA/LNP免疫疗法——ONCR-021和ONCR-788，该公司计划在2023年中期向美国FDA提交ONCR-021的研究性新药（IND）申请，将该技术转化为临床应用。

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