Nature：开发出新方法观察癌症相关基因突变中染色质相互作用的变化

研究任何实体（无论是分子还是海豚）的微生物学，无论是分子还是海豚，最好意味着将聚光灯尽可能地靠近源材料。当研究细胞核的复杂环境时，这尤其具有挑战性。但是，在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的David MacMillan研究团队和 Tom W. Muir研究团队使用了两项重要技术，将光照到了他们想要的地方。在这个过程中，他们发现在与癌症广泛相关的基因突变存在的情况下，称为染色质的DNA-蛋白复合物（本质上是一种允许dna压缩的结构）周围的相互作用发生了关键的、意想不到的变化。相关研究结果发表在2023年4月20日的Nature期刊上，论文标题为“Tracking chromatin state changes using nanoscale photo-proximity labelling”。

生物分子之间的相互作用控制着每一种生物功能。绘制它们的活动图谱导致对细胞命运的更深入了解。因此，这些作者将MacMillan实验室三年前推出的近距离标记系统µMap的优势与核内反式剪接（in nucleo protein trans-splicing）组合使用，后者是Muir实验室在2016年推出的一种蛋白质工程技术，并在之后进行了优化（Nature Chemistry, 2020, doi:10.1038/s41557-020-0474-8）。

MacMillan说，“µMap的全部意义在于以你之前无法理解的方式广义地理解生物学，因为µMap给你提供了如此精确的信息。这项新的研究就是这样做的一个例子。通过这项研究，我们发现这些突变导致了生物学的变化。”

这两种技术的组合使用人们能够将铱光催化剂（iridium photocatalyst）附着在感兴趣的蛋白上，以研究这些微小的相互作用以及它们在存在突变的情况下如何变化---所有这些都不会影响到细胞核内复杂的微环境。这种光催化剂突出了一个仅有一个核小体宽的聚焦半径，使得人们能够以前所未有的特异性窥视这一微环境。

论文共同第一作者、MacMillan实验室前博士后Ciaran Seath说，“生物学和疾病中的许多事情都归结为染色质如何移动和变化。病毒、衰老、癌症，我们研究的所有事情都会改变染色质的移动和反应方式。我们想，如果你能观察到这一点，你就能以模块化的方式了解所有这些不同的问题。”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05914-y。

他说，“有时你无法观察到或预测在细胞核的分子机器中可能发生的所有其他事情。如今，我们组合使用了这些工具，我们可以测量这些不可预见的后果。这就像触摸蜘蛛网上的一个点。你可以看到整个东西在移动。”

论文共同第一作者、Muir实验室前博士后Antony Burton补充说，“这些技术的协同作用以最小的扰动方式让你得到的是在感兴趣的蛋白质上安装一个小催化剂的能力，然后绘制附近发生的变化。我们能够阐明蛋白相互作用和复杂的下游效应，其详细程度是其他方法很难做到的。最重要的是，我们可以绘制出这些变化是如何作为突变或药物治疗的功能，为学术和工业应用提供了机会。”

推动表观遗传学领域的发展

这项新的研究对表观遗传学具有重要意义，表观遗传学是生物学的一个分支，探讨基因表达的变化。表观遗传学的核心是组蛋白，它们包装DNA并限制对基因组的访问，从而在调节转录方面发挥关键作用。

科学家们近期已发现这些组蛋白发生突变，并且这些突变与多种癌症有关。Muir说，“我们关注的事情之一是添加一种发生在组蛋白上的与癌症有关的突变。我们想知道的是，当这种突变出现时，会发生什么；什么东西不能再被招募，什么东西不再在附近，什么通常不应该出现在那里的新东西被招募到那里？”

他补充说，“我们能够利用这些技术找到当我们把这种突变引入在染色质上时所有发生变化的与基因调控有关的东西。我们能够推断出与基因如何在突变中遭受错误调控有关的机制上的新见解。”

在三年前开始这项新的研究时，该团队假设与癌症有关的突变会导致某种功能的丧失。生物分子找到染色质并与之结合，留下转录标记。人们认为该突变阻断了这种作用的一部分，从而导致细胞功能障碍。

他们的假设在这项新的研究中得到了证实，该研究产生了关于基因组的微小变化如何导致重大影响的分子细节。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ciaran P. Seath et al. Tracking chromatin state changes using nanoscale photo-proximity labelling. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05914-y.