FOXL2基因缺陷与小睑裂综合征：“小眼睛”背后的遗传密码

本刊编者按:

当“小眼睛”不再只是简简单单的外形描述，而是与遗传密码紧密连接时，我们对疾病的认知又将迈向更深邃的层面。小睑裂综合征（BPES），这个以眼睑组织发育异常为显著标志的遗传性疾病，其背后的FOXL2基因缺陷才是“始作俑者”。

FOXL2基因的缺陷，不仅会导致患者眼睑组织结构的异常，更可能对女性患者的生殖健康埋下隐患。由此可见，单一基因的改变足以引发多重系统的连锁反应，打破人们传统中对“眼部疾病，仅关乎于眼睛”的固有认知。

美和眼科库雯静医生在此文中为我们深刻解读了“小眼睛”背后的遗传密码，她通过典型的临床案例，更直观地展现了疾病管理的复杂性、多学科协作的重要性——从儿童期的眼部手术矫正，到女性患者青春期的卵巢功能监测，再到生育力评估与干预，小睑裂综合征的治疗早已超越了单纯的外观手术改善，迈向了覆盖患儿全生命周期的系统管理。

在精准医学时代，唯有持续探索基因与疾病的关联，强化多学科协作，才能真正实现对遗传性疾病患者全生命周期的有效干预、有效治疗，以及对患者永不停息的关爱与守护。

小睑裂综合征：“小眼睛”的秘密

小睑裂综合征，又称为睑裂狭小综合征（Blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome, BPES），是一种常染色显性遗传性疾病（即父母一方患病，子女有高达50%的几率患病），全球估计每50,000名新生儿中就有1人患病，而在中国发病率约为1/10,000。此疾病是由叉头框L2基因（Forkhead boxL2，FOXL2）杂合变异引起颅面部结构异常发育，主要特征包括：

标志性眼部“四联征”：

1、睑裂狭小：双眼水平宽度显著变小。

2、上睑下垂：上眼皮无力抬起，遮挡部分瞳孔。

3、反向型内眦赘皮：内眼角处有异常的皮肤褶皱覆盖。

4、眼睛内眦间距皮肤过宽：内眼角之间的距离异常增大。

小睑裂综合征的孩子往往有着辨识度颇高的特殊面容。部分患者可能合并出现泪小点位置异常，泪道畸形及视神经缺损等体征，除了眼部症状，还可能同时表现为小耳畸形、上颚高拱等，全身可能伴有发育迟缓、先天性房间隔或者室间隔缺损、智力发育缓慢等多种先天性的异常情况。

典型临床“两大氏族”：

1.I型 BPES：有明显性别差异，女性患者同时存在上述眼部特征和卵巢早衰/功能不全（如：青春期延迟、原发性闭经或不不育孕），但男性患者的生育功能正常，且此疾病在男性患者中的外显率为100%；

2.II型 BPES：性别差异不明确，仅有眼部特征，生育功能正常，不伴随卵巢功能障碍，外显率约96.5%。

虽然找到了小睑裂综合征致病的“罪魁祸首”——FOXL2，但是该病变的分型并不能从遗传学上判定，所以一旦明确为伴有FOXL2的突变女性患者，都要积极进行卵巢储备功能的监测。

美和眼科建议：患有小睑裂综合征的女性患儿，8岁时前往具备资质的生殖遗传专科医疗机构，进行女性相关激素水平检测。

神秘的FOXL2基因：不只是关乎眼睛

§ 身份信息：

叉头框L2基因（Forkhead box L2，FOXL2）是一个单外显子基因，由2.6kb组成，位于人类3号染色体长臂（3q22.3-q23），它编码一个重要的转录因子蛋白——如同细胞内的“指挥官”，调控着下游众多基因的活动，参与了蛋白水解，细胞凋亡及类固醇生成等生理过程。

§ 核心职责：

1.眼睑发育的“建筑师”：在胚胎发育早期，FOXL2在形成眼睑的组织中高度活跃，精密调控眼睑肌肉、皮肤及睑板等结构的形成和融合过程。是它与BPES最直接的联系。

2.卵巢功能的“守护者”：FOXL2在卵巢颗粒细胞中持续表达，对维持卵泡发育、雌激素合成及卵巢功能至关重要。这也解释了为何部分BPES患者会面临不孕、不育的生育问题。

基因突变在作祟：分子层面的“多米诺骨牌”效果

基因突变的FOXL2就像“失控的指挥官”，无法正确引导下游因子发挥作用。主要通过两种机制导致疾病：

1、单倍剂量不足——“半份量不足”

i.突变导致产生无功能或截短的FOXL2蛋白；

ii.细胞内正常的FOXL2蛋白量减少一半（仅包括来自正常等位基因的一份）；

iii.这“半份”力量不足以完成调控眼睑和卵巢发育的复杂任务（常见于I型BPES，表现为无义突变、移码突变、整个基因缺失）。

2、显性负效应——“捣蛋鬼效应”

i.突变产生结构异常的FOXL2蛋白；

ii.干扰正常的FOXL2蛋白发挥功能。

（常见于II型BPES，多为错义突变，或框内缺失/插入变异，影响DNA结合域）

前面给大家讲了大量的小睑裂综合征的遗传基因秘密，各位家长可能听得一头雾水，我们简单理解就是：FOXL2基因位点的缺陷，会导致要么是“人手不足”（单倍剂量不足），要么是“内鬼破坏”（显性负效应），最终都导致FOXL2负责的人的正常生理功能受到严重损伤。

小睑裂综合征“三宗罪”

眼部表现的“一宗罪”：患有小睑裂综合征的患者，眼部会出现四大特异性畸形，这是其在眼部表现上的典型特征；

生殖系统的“二宗罪”：在生殖系统方面，女性患者会出现卵巢不发育或卵巢早衰的情况，进而导致子宫发育不良（如小子宫）甚至子宫不发育，最终造成不孕不育。

遗传方面的“三宗罪”：从遗传角度来看，无论是男性还是女性患者，其子女遗传该疾病的概率均为 50%。

基因检测报告里的“信号”——临床案例解码

临床信息显示，患儿周某为女性，年龄5岁8个月，因“自幼双眼睑裂狭小，睁眼困难”前往就诊。

门诊查体结果如下：双眼睑裂长度，右眼为17mm，左眼为17mm；内眦间距为38mm；同时存在鼻梁扁平、反向内眦赘皮的情况；双眼提上睑肌肌力，右眼为 2mm，左眼为 2mm。家族史方面，患儿的爸爸和爷爷均为小睑裂综合征患者。

患儿基因检测结果

我们采集了患儿本人、患儿父母、患儿奶奶和爷爷的血样样本，结果显示——受检者携带FOXL2基因，变异类型为c.672_701dup（编码DNA第672-701基因片段重复），导致编码的蛋白质序列发生相应变化，第225位的丙氨酸到第234位的丙氨酸片段重复；经家系验证，该变异遗传自父亲和爷爷；母亲未检测到该变异。

遗传家系图谱

最终诊断：小睑裂综合征

临床处置：建议行小睑裂一期和二期手术，通过分期手术逐步矫正小睑裂畸形的外观和功能，同时密切关注激素水平变化，确保治疗安全与整体健康。

随访过程中，患儿在8岁时完成了第一次卵巢功能检查，性激素水平及卵巢大小均正常；在12岁时正常月经初潮，前两次生理周期均正常，但在第三次生理周期出现延迟，月经量明显减少，复查激素水平，结果显示卵泡雌激素偏高，抗穆勒激素（AMH）仅有0.43ng/ml（30岁以下正常范围：2.5-6.3ng/ml）。

根据患儿的基因检测结果（FOXL2基因c.672_701dup变异）和相关临床表现，我们邀请了北京家恩德运医院遗传专家胡华莹博士进行会诊评估。

经过综合分析，考虑患儿存在卵巢储备功能严重不足，建议尽快就诊内分泌科，请内分泌科医生评估患儿是否适合并需要启动“激素刺激替代治疗”。

此临床病例也给我们敲响了警钟：小睑裂综合征（BPES）的治疗目标需从单纯外观手术改善转向关注全身的生殖系统发育。

美和眼科提醒家长：

对女性患儿来说（特别是FOXL2基因突变确诊的I型BPES），需要特别警惕早发性卵巢功能衰竭（POF）的风险——该并发症隐匿性强，从基因报告提供确诊证据的那一刻开始，就需要考虑建立女孩子激素水平的追踪档案，如果等生理周期出现异常再进行详细检查，可能卵巢的功能就处于衰竭状态，激素水平异常还可能影响全身各个系统发育。因此，除了眼科手术矫正，患者激素水平的监测、生育力的评估也体现出了小睑裂综合征全生命周期管理至关重要的意义。

诊断与干预：多学科合作照亮未来之路

精准诊断与干预：

1.临床评估：由眼科医生根据典型的眼部特征进行初步判断。手术治疗是核心，治疗的目标是改善外观、扩大视野、防止斜弱视，通常需分期手术，眼睑手术常在学龄前进行（如内外眦矫正，上睑下垂矫正）。

2.遗传学确诊：由遗传学专家判读基因报告。基因检测（如FOXL2基因测序、MLPA检测缺失/重复）是金标准，能明确突变位点及遗传模式，对患者及家庭的遗传咨询至关重要。

3.卵巢功能评估：由内分泌科医师评估卵巢储备功能（性激素、AMH、超声等），制定激素替代治疗和生育力保存治疗方案。

4.生殖计划制定：由生殖科医师指导和制定辅助生殖方案，指导再生育风险评估及产前/胚胎植入前诊断，达到家族性基因阻断的目的。

5.心理情绪疏导：由心理医师建立正确引导。外观上的临床表现会导致患者心理上的巨大压力，所以需要时刻关注患儿及家庭的心理社会适应。

小睑裂综合征：不止于修复

FOXL2基因的微小改变，竟能显著影响眼睑的开合和女性的生育力，这再次彰显了基因密码的精妙与脆弱。

对于小睑裂综合征的家庭来说，基因检测如同一盏明灯，照亮了诊断与遗传咨询之路，而成熟的手术技术则提供了切实改善生活质量的可能。

北京美和眼科与北京家恩德运医院成立的“遗传性眼病多学科研究联盟”与“小睑裂综合征全生命周期管理联盟”，致力于攻克儿童先天性疑难眼病，通过眼科、遗传专科、生殖医学、内分泌科、妇科、超声影像科等多学科联合，打破医学学科壁垒，以小睑裂综合征为突破口，为患儿家庭提供基因检测服务和临床指导，更好地实现小睑裂综合征不同年龄不同的诊疗策略，为小睑裂患者打造全生命周期健康守护计划。

我们将持续对FOXL2进行科学探索，普及疾病理论知识，更新学科发现，让小睑裂综合征的治疗，不仅是修复“打不开的窗户”，更是为了在未来守护更多生命的完整与绽放。

于刚院长点评一：

库雯静医生，是美和眼科“眼全身遗传病”的医学项目负责人。在眼全身遗传病领域，库雯静医生凭借着扎实的专业知识，熟练掌握了相关眼病诊断与治疗技术。她不断钻研前沿医学知识，积极参与科研项目，为患者提供了更专业、更优质的医疗服务。

说真的，我做眼科到目前为止45年了，诊治过、手术过形形色色的眼病患者，美和眼科创建八年来，我和张丰院长为小睑裂综合征的宝宝，以及小睑裂综合征的成人实施过数百例手术。

曾经，小睑裂综合征的患儿来美和眼科后，我们的任务就是尽量为患儿提早做手术；尽量避免孩子由于重度上睑下垂造成的弱视；尽量把手术做得再漂亮一些，让孩子拥有美好的外观去迎接未来。

在临床中，我们常碰到家长这样询问：“医生，我们还能不能通过科学的方法再生一个健康的孩子？”或者是“我们家患小睑裂综合征的孩子，将来有了下一代，怎么才能避免遗传这种病呢？”每当面对这些问题时，我们都深感遗憾，无力回应。

因为作为眼科医生，我们的专业领域主要聚焦于眼部疾病的诊疗，对于这类涉及遗传风险评估、生育指导等跨学科的问题，仅靠眼科的专业能力难以给出精准判断——既无法科学预测再次生育健康孩子的可能性，也无法明确告知家长如何规避下一代的遗传风险。

我曾接触过一个家庭，四代人中竟有14位小睑裂综合征患者。其中4位女性患者里，仅有1人能正常受孕生育，其余3位均无法怀孕，始终未能拥有自己的孩子。这样的情况，多年来一直深深困扰着我和张丰院长。

如今，振奋人心的消息传来，我们与北京家恩德运生殖遗传领域的医生携手，组建起跨学科联盟，并正式成立了“遗传性眼病多学科研究联盟”与“小睑裂综合征全生命周期管理联盟”。

图片 联盟成立时揭牌仪式现场

对于小睑裂综合征患儿，美和眼科医生负责实施手术治疗；而针对患儿成年后，通过生殖遗传手段阻断家族内此类疾病再发的需求，则由遗传生殖医生提前进行评估、预防与干预，最终有效阻断疾病的传递。

经查阅国内外资料，目前由眼科医生与生殖遗传医生共同组建的“小睑裂综合征全生命周期管理联盟”，在跨学科协作模式下开展全方位的诊断、治疗与干预，尚属首例。这种跨领域合作形成的全链条管理，为小睑裂综合征患儿搭建了全新的希望平台。

左图 家恩德运医院胡华莹博士；右图 美和眼科库雯静医生

北京家恩德运医院的胡华莹博士与美和眼科的库雯静医生，在日常繁忙的工作过后，倾注了七个月的时间，分13场，为130个小睑裂综合征家庭开展了系统性的基因检测结果解读服务——她们不仅为这些家庭全面解读了小睑裂综合征的基因报告，让家长们清晰了解到孩子的基因状况，还针对多个关键问题提供了全面详细的解答，包括宝妈如果想二次怀孕时基因阻断方案；女性小睑裂综合征患儿的不孕不育风险及提前激素水平评估要点；女性患者青春期后容易出现的骨脆症与癌性疾病等健康隐患……

两位医生的专业付出，切实解决了130个家庭在疾病认知与后续健康管理中的核心困惑，她们赢得了家长的一致好评。

我们将把这项工作长期坚持下去，目前，两家医院已为此建立了“绿色通道”：凡小睑裂综合征患儿及家庭涉及生殖遗传的问题，均可通过“绿色通道”转诊到家恩德运医院，由其遗传生殖医生进行评估、干预与治疗。

在此，我衷心感谢北京家恩德运医院的刘家恩院长与胡华莹博士，感谢他们在小睑裂综合征治疗工作中给予了无私的支持与帮助。

于刚院长点评二：

家长问：美和眼科小睑裂术后为什么瘢痕小，孩子的眼形自然、美观？

我和大家说一下真实的情况，美和眼科小睑裂术后瘢痕小、眼形自然美观，背后有着不断探索创新的历程。

国内开展小睑裂综合征手术的医生和医院原本就少，且长期采用传统手术方法，效果并不理想。我们在前几年的临床中也发现，传统手术术后常出现瘢痕明显、上睑下垂矫正效果不佳，以及泪小点和眼睑外翻引发流泪等问题。

有句俗话叫“知耻而后勇”。一次术后，张丰院长与我长谈了4个小时，他坚定地提出：“国内小睑裂综合征手术的现状太需要被改变了，美和眼科要尽快摸索出一条创新之路。”

为此，我们共同前往了韩国、美国、日本考察研修，借鉴国际的先进经验。回来后，结合亚洲人的眼睑解剖特点，我们对小睑裂综合征手术方案进行了重新设计，研发了新的手术方法。

经过大量临床研究和反复的手术实践、改进，终于取得了好成绩——如今，美和眼科小睑裂综合征患儿术后眼型更趋自然美观，不仅赢得了家长的由衷好评，也获得了国内眼科界的广泛认可。

美和眼科在小睑裂综合征手术上的创新突破，主要体现在以下几方面：

一、手术核心思路的转变。传统手术以皮瓣转移交换（如Z瓣）为主，术后因皮肤张力性愈合易形成明显瘢痕，内眦宽度虽在数据上有所改善，却常常呈现瘢痕重、泪阜暴露的“鱼嘴样”，特别不美观。而美和眼科现在的手术不再依赖皮瓣交换，转而以内眦轮匝肌错构的松解及内眦韧带复位为核心，从根源上减少了瘢痕，优化了外观；

手术目标的精准定位。美和不再盲目追求眼睛的大与小，而是将自然、和谐的眼形作为手术的核心目标，这也正是患儿及家长的首要需求；

关键技术的迭代升级。小睑裂综合征患者存在内眦韧带、结缔组织及眼睑周围皮肤发育异常的问题，传统的额肌悬吊术后眼睑的形态臃肿，并且容易回落。美和在小睑裂二期上睑下垂矫正手术中，采用新材料额肌悬吊，不仅术后眼型自然、弧线流畅，还降低了术后回落、眼睑内翻、眼睑外翻的发生风险。

此外，还有一个好消息与大家分享：张丰院长针对曾经因医疗条件有限、手术方法不科学或材料缺乏，导致小睑裂术后眼睑畸形或上睑下垂手术失败的患者，开通了专科门诊和手术。

美和眼科期待通过不懈努力，为那些有过手术经历，但效果不满意的小睑裂综合征患者，带去新的希望。

作者 库雯静

编辑 琳娜