Nature：调控基因表达的“交通灯”，将为癌症治疗提供新靶点

DNA的表观遗传学（epigenetics）是研究细胞基因活动的一门科学，它关注的是基因表达的调控，而不是基因本身的序列。表观遗传学研究范围很广，涵盖了从胚胎发育到成人细胞分化、从正常生理状态到疾病发生发展的各个领域。

在《发现表观遗传学新机制，向战胜癌症和衰老更进一步！》一文中，我们曾经介绍，表观遗传学机制包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA的调控等，能够帮助细胞知道该如何表达正确的基因。那么，这些表观遗传学机制具体是如何影响基因的表达的呢？

近日，一篇发表在Nature上的重要研究“H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release”揭示了组蛋白修饰的一种“交通灯”机制，可以控制细胞内的基因活动，并有望成为现有癌症药物开发的靶点。

图1 研究成果（图源：[1]）

这项由伦敦癌症研究所的科学家进行的研究发现，一种叫做H3K4me3的表观遗传信号就像一个调节繁忙路口车流的红绿灯，确保基因在正确的时间以受控的方式被转录和激活。了解H3K4me3在正常细胞中的功能将为癌症治疗研究开辟新的思路。

二十多年来，人们已经知道将H3K4me3标记加入DNA的酶对于正常细胞发育至关重要，并与白血病、乳腺癌、肠癌和胰腺癌有关。然而，一直以来，科学家们都缺乏对这种化学标记的理解。

这项新的发现则解答了一个根本且长期存在的问题——表观遗传蛋白如何调节转录和基因表达的过程，并将我们的基因读取并翻译成蛋白质。这项“教科书式的发现”还将彻底改变人们对以下方面的认识：表观遗传蛋白如何帮助调节细胞发育并可能参与癌症发生、基因表达过程如何调节、阻断表观遗传蛋白如何影响正常细胞和癌细胞。从长远来看，该发现有望开创出一种靶向表观遗传“交通灯”的新型癌症治疗药物。

科学家们使用小鼠干细胞和先进的遗传和生化实验，在实验室中发现，H3K4me3修饰对于调控基因的表达是至关重要的。研究人员发现：

1、转录需要H3K4me3

H3K4me3的快速周转依赖于细胞中的KDM5去组蛋白甲基化酶。生长素处理或dTAG-13处理会导致H3K4me3的急性丢失。H3K4me3丢失后，mRNA合成显著减少，说明转录需要H3K4me3；

2、H3K4me3不是转录起始所必需

H3K4me3丢失后RNA聚合酶II预启动复合物（RNAPII pre-initiation complex，RNAPII PIC）依然完整生成，RNAPII PIC帮助RNA聚合酶II结合到基因起始点并开始转录RNA。H3K4me3也不是RNAPII加载和转录起始所必需的；

3、H3K4me3丢失促进RNAPII暂停

未发现H3K4me3的丢失会导致启动子区域的RNAPII富集减少，但RNAPII占用增加。这表明H3K4me3的急性丢失促进了RNAPII暂停；

4、H3K4me3丢失减慢转录组延伸速度

H3K4me3丢失后，RNAPII在启动子区域的半衰期显著延长，这表明H3K4me3通过促进停滞的RNAPII进入启动之后的延伸状态，从而调节基因转录。H3K4me3的丢失还会导致整个转录组延伸速度的普遍下降；

5、H3K4me3通过INTS11影响转录过程

H3K4me3丢失后，与RNAPII结合的INTS11（Integrator complex subunit 11）减少，INTS11是多亚基的蛋白质复合物Integrator复合物的一个亚单位。Integrator复合物通过与RNA聚合酶II（RNAPII）结合，参与在细胞核中转录启动和RNA剪接等过程中的调节。

简言之，H3K4me3存在时，RNA聚合酶II可以顺利沿着DNA移动，并将其转录为RNA，但如果缺少H3K4me3，虽然并不影响RNA聚合酶II的启动，但是会使得RNA聚合酶II卡在DNA的特定点上，造成阻碍并减慢转录的速度。

研究负责人、伦敦癌症研究所首席执行官、表观遗传学研究的世界领头人Kristian Helin教授表示：“我们的研究提供了表观遗传学的一项全新的基本认识，这开辟了]一个非常令人兴奋但在很大程度上仍未充分探索的癌症研究领域。我们通过发现众所周知的表观遗传修饰如何控制基因表达，解决了一个存在了20年的难题。因为决定细胞中H3K4me3水平的酶经常在癌症中发生突变，我们的研究有望促进对癌症的理解和治疗手段。”

“这是能够写进教科书的基础发现。即使是最先进的癌症治疗方法也需要建立在像这样的基础科学发现之上。只有对基因和细胞的工作原理以及它们可能出现的问题有基本的了解，我们才能创造出未来的癌症治疗方法。”

Helin还表示，针对这些“交通灯”或表观遗传修饰的药物已经在开发中。他相信，这是一条令人兴奋的癌症研究新途径，而上述发现将为开发这些药物铺平道路。