科学家揭示了晚期癌症患者的治疗的关键信号轴

肿瘤内复杂性对成功治疗癌症提出了重大挑战。一种能自我更新的稀有干细胞亚群；即癌症干细胞（CSCs），加剧了这种异质性。大量证据表明免疫细胞在调节CSC中的重要性。由于来自浸润的CD8+T细胞的效应反应的截断，CSC的存活得到了进一步的保证。

在肿瘤微环境（TME）中，由于长期的抗原暴露和免疫抑制环境，CD8+T细胞经历增殖和效应功能的分级丧失。在这种“耗尽”状态下，它们表现出共抑制受体的持续过度表达。这些低反应性耗尽的CD8+T细胞不能调节肿瘤生长。

因此，在过去的十年里，许多研究都集中在活化耗尽的CD8+T细胞上。一些免疫检查点抑制剂在临床试验中显示出积极的治疗反应。然而，靶细胞内的差异限制了它们的成功率。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/   

近日，来自西孟加拉邦大学的研究者们在Cancer Res.杂志上发表了题为“Terminally exhausted CD8+ T cells resistant to PD-1 blockade promote generation and maintenance of aggressive cancer stem cells”的文章，该研究表明靶向LAMP3/NRP1-VEGFR2轴可能是CD8+T细胞浸润有限和TTEX频率高的晚期癌症患者的治疗策略。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）群体的异质性限制了对癌症的免疫治疗效果。在两个耗尽的CD8+TIL亚群（progenitor-exhausted，TPEX；terminally-exhausted，TTEX）之间，TTEX细胞对抗PD1治疗仍然没有反应。破译PD1耐药的TTEX细胞是否以及如何参与肿瘤促进可以改善对免疫疗法的反应。

在这里，研究者报道了TTEX细胞通过调节癌症干细胞（CSC）积极参与肿瘤进展。在免疫浸润不良（CD8+TIL低）的晚期人类乳腺癌和卵巢癌中，TTEX细胞与CSC频率升高密切相关。TTEX在体外直接上调CSC频率，不受抗PD1治疗的影响。受TTEX影响的CSCs具有高度克隆性，并表现出多药耐药表型，过表达药物外排泵，如ABCC1和ABCB1。

这些CSC具有高度侵袭性，表现出内陷足发育增加和cofilin、CXCR4和MMP7表达升高。TTEX培养CSC的侵袭特性以及上皮-间充质可塑性增加了体内转移。TTEX增加了CSC中细胞表面水平和VEGFR2的激活，VEGFR2沉默或抑制逆转了TTEX对CSC的刺激作用。TTEX表面的LAMP3和NRP1刺激CSC中的VEGFR2以促进侵袭性。

TTEX通过LAMP3/NRP1-VEGFR2级联介导的CSC攻击。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971604/

综上所述，该研究表明，在TTEX细胞上中和LAMP3/NRP1对免疫浸润不良的患者可能有治疗益处。因此，LAMP3/NRP1可以作为潜在的药物靶点；这需要从大量的人类肿瘤样本中进行彻底的验证。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mohona Chakravarti et al. Terminally exhausted CD8+ T cells resistant to PD-1 blockade promote generation and maintenance of aggressive cancer stem cells. Cancer Res. 2023 Mar 27;CAN-22-3864. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3864.