Mol Cell：靶向mSWI/SNF复合物有望让CAR-T细胞减少衰竭，更持久地抗击癌症

为攻击癌细胞而定制的CAR-T细胞疗法为人类癌症的治疗开辟了一个新时代，特别是在血液学恶性肿瘤方面。然而，它们往往表现出一个令人沮丧的特征，即从人体自身的T细胞中继承下来的抗癌能力的急剧丧失，这被称为“衰竭（exhaustion）”。衰竭不仅出现在抗癌的T细胞中，而且在病毒感染的情况下也很常见，比如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒（HBV、HCV）和新冠病毒（SARS-CoV-2）。

这种萎靡不振的状态削弱了CAR-T细胞疗法在一些患者中的有效性，并促使科学家们试图找到这种衰竭的来源。在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究院和纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员发现我们细胞核中的一组专门的蛋白---mSWI/SNF（或BAF）复合物---在激活T细胞攻击癌症和触发衰竭方面都发挥着指挥作用。这一发现表明，通过CRISPR等基因切割技术或使用靶向药物来靶向这些复合物中的某些复合物可以减少衰竭，使CAR-T细胞（以及一般来说，所有抗肿瘤的T细胞）拥有抗击癌症的持久力量。相关研究结果于2023年3月20日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion”。

论文共同通讯作者、丹娜-法伯癌症研究院的Cigall Kadoch博士说，“CAR-T细胞和其他由活细胞制成的疗法在治疗癌症和一系列其他疾病方面有巨大的潜力。然而，为了实现这一潜力，该领域曾与这种衰竭的问题进行过斗争。我们在这项新研究中的发现表明了解决这个问题的新的、临床上可操作的方法。”

CAR-T细胞是通过收集患者的数千个免疫系统T细胞并为它们配备帮助它们抓住并摧毁癌细胞的基因而制成的。在经过改造的CAR-T细胞增殖到数百万个后，它们被注射回患者体内，在那里它们会攻击癌细胞。

Kadoch说，“问题是大多数工程化T细胞，如CAR-T细胞，都很脆弱。它们被激活，就像我们身体里的正常T细胞遇到被感染或患病的细胞时一样，但它们很快就停止增殖，并且无法进行攻击。我们和其他小组一直想了解原因：T细胞衰竭的决定因素是什么？”

多年来的研究已表明，衰竭（以及激活和获得类似记忆的特征）不是由一个或几个基因控制的，而是由许多基因的协调控制的，这些基因共同为细胞产生衰竭“程序”。

Kadoch和她的同事们几年前开始就已关注作为这些程序的潜在调节因子的mSWI/SNF复合物。这些复合物是大型的分子机器，它们沿着基因组滑行，就像一行文字上的光标。在它们停止的地方，它们可以打开DNA链，开启该区域的基因，而在它们不存在的地方，这导致DNA的关闭以及DNA上的基因关闭。

这样的复合物有资格成为一种有可能控制衰竭程序的主开关。Kadoch和她的团队决定在T细胞激活和衰竭的整个过程中追踪它们的模式：确定它们在准备战斗的T细胞的基因组中的位置，以及这些位置如何随着衰竭的发生而变化。

Kadoch说，“我们在小鼠和人类的背景下，对这些复合物在T细胞中的占用情况进行了最全面的分析。我们发现它们以一种状态特异性的方式移动，这就提出了它们为什么移动的问题；它们如何知道在每个状态下要去哪里？”

事实证实对它们的位置影响最大的是某些转录因子，即对激活一组高度特异性的基因至关重要的蛋白。这些转录因子引导mSWI/SNF复合物，并将它们引导到基因组上的精确位置。Kadoch指出，“在T细胞激活和衰竭的每个阶段，不同的转录因子组合似乎引导这些复合物到DNA上的特定位置。”

随着这项分析工作的进行，论文共同通讯作者Iannis Aifantis博士和他的同事们正在系统地关闭T细胞中的基因，看看哪些基因在沉默时能减缓或停止衰竭的过程。Aifantis说，“我们发现，在我们的筛选中，所有最热门的基因--其抑制对衰竭影响最大的基因--都编码了Kadoch实验室的核心mSWI/SNF复合物。我们的实验室随后一起进行了一系列详细的联合实验，表明如果你抑制了编码这些复合物多种成分的基因，T细胞不仅不会进入衰竭状态，而且它们的增殖甚至比以前更多。”

图片来自Molecular Cell, 2023, doi:10.1016/j.molcel.2023.02.026。

Kadoch实验室和Aifantis实验室通过采用一组新开发的靶向mSWI/SNF复合物的小分子抑制剂和降解剂来跟进这些发现。他们发现在这些抑制剂的存在下，促进细胞衰竭的基因变得不那么活跃，而那些促进激活的基因则变得更加活跃。Aifantis说，“我们基本上用这些抑制剂逆转了衰竭程序，由此产生的细胞更像激活的记忆T细胞特征。”

鉴于特异性抑制mSWI/SNF复合物催化活性的首批化合物目前正在进行针对癌症的1期临床试验，这些发现特别及时。在黑色素瘤、急性骨髓性白血病和其他疾病的动物模型中进行的实验提示着这类化合物的前景。除了T细胞的有利变化外，当这些作者用接触过mSWI/SNF抑制剂的CAR-T细胞治疗动物时，肿瘤的生长也减少了。

Kadoch说，“我们的实验室在许多方面都对这些发现感到兴奋---从确定了人类生物学中广泛的mSWI/SNF功能的另一个重要例子，到有机会针对这些功能来改进治疗癌症和其他疾病的免疫治疗方法。我们在这个领域还有很多事情要做，但这项新的研究提供了一个重要的新基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elena Battistello et al. Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion. Molecular Cell, 2023, doi:10.1016/j.molcel.2023.02.026.