Sci Adv：科学家成功改造细菌从而提醒宿主机体的免疫细胞来摧毁肿瘤

肿瘤能利用多种机制来主动排除参与机体抗肿瘤免疫力的免疫细胞，而克服这些排斥信号的策略目前仍然非常有限，因为研究人员无法利用疗法来直接靶向作用肿瘤；合成生物学就能使得对细胞和微生物工程化成为可能，从而就能在肿瘤局部提供以前无法使用的传统全身性给药技术的候选疗法。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究将在癌症免疫学中的发现与复杂的遗传工程学技术结合，开发出了一种能靶向作用肿瘤的“细菌敢死队”（bacterial suicide squad），其能吸引宿主机体的免疫细胞靶向摧毁癌细胞，这一研究结果标志着科学家们在利用非致病性菌来对抗癌症上迈出了一大步。

多年来科学家们一直知道，一些细菌菌群能在肿瘤中不断生长，于是研究人员就推测，这或许是由于较低的pH值、组织坏死和免疫排斥环境所致，而且这是肿瘤的核心所特有的状况，其能支持细菌生长，同时还会预防免疫细胞对细菌的清除。于是研究人烟一直在围绕这一现象来开发一种新型的抗肿瘤策略。

该方法的核心就是大肠杆菌的益生菌菌株，其能被工程化设计携带一种同步的裂解回路，一旦细菌细胞在肿瘤内部达到法定人数，这一回路就会被激发从而促使大多数细菌发生裂解或破裂，并释放出其内容物；瓷碗，研究人员还能在微生物中加入能编码阻断肿瘤细胞生长的蛋白的特殊基因，或者标记肿瘤细胞从而被免疫细胞所消化。于是研究人员可能就能利用所开发的平台来运输趋化因子，如今免疫学家已经发现，不同的趋化因子、免疫系统信号蛋白能吸引不同类型的免疫细胞并以特殊的方式刺激其产生反应；在这项最新研究中，研究人员利用一种能吸引杀伤性T细胞的人类趋化因子基因的突变版本进行研究，尽管对肿瘤衍生的抗原非常特殊的T细胞反应能被激发出来，但有些往往会发生的情况就是，尽管存在能被激发的抗肿瘤T细胞，但其却并不能被招募到肿瘤环境中去。

科学家成功改造细菌从而提醒宿主机体的免疫细胞来摧毁肿瘤。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adc9436

为了进一步增强疗效，研究人员加入了第二种能表达另一种趋化因子的细菌菌株，而这次则是为了吸引树突状细胞，通过将其与驱动树突细胞（一种关键的先天性免疫细胞）浸润和激活的区划因子结合起来，对肿瘤抗原的检测率就能得以提高，而被激活的树突状细胞则会吃下肿瘤细胞，随后将其抗原呈递给T细胞，这样T细胞就能更好地识别肿瘤细胞并对其作出更为可靠的反应。

研究者表示，通过几十年的研究，如今我们已经理解了机体免疫反应是如何产生的，而我们也在开发新型疗法来专门靶向作用这些离散步骤中的每一个关键步骤。在癌症小鼠模型中，工程化的细菌能诱导出强大的免疫反应来抵御直接被注射细菌的肿瘤和并未进行注射的更远端的肿瘤；通过静脉注射这些细菌也能产生一定的效果，如今研究人员看到的是，细菌仅能在肿瘤环境中定植，而且其仅会达到足够的法定人数，从而诱导肿瘤内的裂解过程，所以研究人员就无法在机体其它健康的器官中检测到细菌了。

后期科学家们还会继续调整该系统，使其进一步优化，同时也会为其早期进入临床试验提供一定的基础；综上，本文研究结果表明，研究人员通过成功工程化改造细菌来招募并激活机体的先天性和适应性抗肿瘤免疫反应，从而就能帮助开发出一种新型的癌症免疫疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

THOMAS M. SAVAGE,ROSA L.VINCENT,SARAH S. RAE, et al. Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adc9436