Nature：揭示GPCR的第三个胞内环在GPCR信号传导机制中的作用机制

超过三分之一的由美国食品药品管理局（FDA）批准的药物通过靶向G蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用。人体有800多种类型的GPCR，它们为细胞提供有关外部环境的信息以校准身体作出的反应。阻断或激活GPCR的药物被用来治疗广泛的疾病，包括高血压、疼痛和炎症。大多数药物与GPCR的外部结合，但这可能导致不利的副作用，因为不同类型的GPCR往往彼此相似。

在一项新研究中，美国明尼苏达大学生物科学学院的Sivaraj Sivaramakrishnan教授与研究生Fred Sadler及论文共同作者Michael Ritt和Yatharth Sharma一起，发现了GPCR的第三个胞内环在GPCR信号传导机制中的作用，表明有可能采用更有针对性的药物发现方法和开发新的药物。相关研究结果发表在2023年3月23日的Nature期刊上，论文标题为“Autoregulation of GPCR signalling through the third intracellular loop”。

Sivaramakrishnan说，“典型GPCR靶向药物充当了细胞信号传导结果的开启或关闭开关。有效利用GPCR的第三个胞内环的药物可以作为信号传导调节开关，更精确地控制药物反应。”

这些作者开发了新的生物化学和生物物理工具，结合希望之城癌症中心的合作者Ning Ma和Nagarajan Vaidehi的计算测量。他们跟踪了GPCR的第三个胞内环的形状或构象如何在GPCR信号传导过程中发生变化。在这个领域的一个突破中，他们的数据显示，GPCR的第三个胞内环就像一扇门，确保GPCR以正确的强度激活正确类型的G蛋白信号传导。

激动剂和细胞质效应剂结合蛋白驱动ICL3的构象变化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05789-z。

Sadler说，“GPCR的第三个胞内环的一个关键优势是它非常独特，即使在密切相关的GPCR中也是如此，这使它成为一种极好的药物靶标。通过这种新发现的机制来开发药物，将使治疗方法的针对性大大增强。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fredrik Sadler et al. Autoregulation of GPCR signalling through the third intracellular loop. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05789-z.