破坏锌稳态增强抗肿瘤免疫的新型铂(IV)配合物研究取得进展

随着金属免疫学的兴起，锌离子被发现在致癌和免疫调节中起着关键作用。然而，关于能够触发Zn2+介导的免疫反应的抗肿瘤化合物的报道很少。近日，中山大学化学学院毛宗万教授团队设计开发了一种新的环金属化的Pt(IV)-三噻吩复合物, 它在诱导DNA损伤的同时破坏了肿瘤细胞的锌稳态，导致了细胞质Zn2+的过量积累和氧化还原失衡，最终诱导细胞焦亡和细胞骨架重塑，进而激活体内强大的抗肿瘤免疫反应。这是首例报道的调节锌稳态以激活抗肿瘤免疫的金属复合物，提示锌稳态药物在癌症化学免疫治疗中具有巨大潜力。

图1. 三噻吩修饰的新型铂(IV)配合物的设计及其在诱导DNA损伤的同时破坏锌稳态、进而诱导细胞焦亡并激活抗肿瘤免疫响应的机制示意图。

作用机制研究发现，Pt(IV)-三噻吩复合物具有中等强度的锌离子亲和力，能够诱导细胞中锌调节蛋白（如负责锌转运和外泌的蛋白ZIP/ZnT，金属硫蛋白MT、锌感应元件结合转录因子MTF-1）的转录和表达水平发生异常 ，进而导致细胞质中Zn2+的过量积累和氧化还原失衡，包括Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的下调、超氧化物阴离子和脂质过氧化物的过量积累、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活等。有趣的是，Pt(IV)-三噻吩复合物对锌稳态和氧化还原稳态的同时破坏激活了gasdermin-D介导的细胞焦亡并伴随细胞骨架重塑，从而对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231表现出纳摩尔水平（~ 0.11 mM）的细胞毒性，释放的促炎细胞因子促进了树突状细胞成熟和T细胞肿瘤浸润，最终不仅消除了体内的原发肿瘤，也消除了远处肿瘤。

相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者是中山大学化学学院博士生苏绪贤，曹乾副教授和毛宗万教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目以及广东省自然科学基金面上项目的资助。