Nature：从结构上揭示人类Dicer酶切割前体miRNA机制

Dicer是miRNA和小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）的生物生成所需的一种酶，而miRNA和siRNA又是RNA沉默和基因表达转录后调控的驱动因子，是人体对蛋白产生进行的众多核查之一。在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究院RNA研究中心的研究人员对Dicer酶的结构和功能有了新的重要认识。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structure of the human DICER–pre-miRNA complex in a dicing state”。

RNA沉默需要Dicer将双链RNA有效地加工成miRNA和siRNA。顾名思义，Dicer将较大的结构，即双链RNA，切割成较小的功能片段。Dicer处理的特异性以前只被部分理解，而且它的一些切割活动虽然具有功能，但仍需要解释。

这项新的研究发现，在切割位点附近有一个深度保守的顺式作用元件，即“GYM基序（GYM motif）”。这意味着当Dicer切割前体miRNA（pre-miRNA）分子以产生miRNA时，它可以利用pre-miRNA内的顺式作用元件来精确地知道在哪里进行切割。这种机制使得Dicer能够推翻先前确定的从pre-miRNA的5′和3′端进行“标尺”式计数的机制，并解决了围绕一些精确切割如何发生的谜团。

人类DICER和人类DICER-RNA复合物的纯化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05723-3。

这项新的研究利用pre-miRNA变体和人类Dicer酶（DICER1）进行了大规模平行试验。这些作者选择性地改变了GYM基序，评估了修改后的Dicer酶处理双链RNA的能力，并发现它是“DICER介导的双链RNA加工的一个强有力的决定因子”。完整的GYM基序也改善了RNA干扰。

这一分析还发现，Dicer中一个与癌症相关的替换突变会破坏对GYM基序的识别。这一发现对未来的研究可能是至关重要的，因为某些癌症与Dicer水平的增加或降低有关，而这种关联目前还没有被理解。

总之，这些作者指出，他们的发现揭示了DICER识别底物的一种完整和保守的机制，并提供了一个框架来理解DICER如何产生小RNA以进行生物学调节和治疗调节”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Young-Yoon Lee et al. Structure of the human DICER–pre-miRNA complex in a dicing state. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05723-3.