Nature：揭示表观遗传修饰H3K4me3通过调节RNA聚合酶II的移动控制基因表达机制

与我们众所周知的遗传构成不同，表观遗传学在很大程度上仍未被探索，被称为基因组的“暗物质”。在一项新的研究中，来自英国伦敦癌症研究所的研究人员揭示了一种控制细胞内遗传活动的“交通灯”机制，这有可能成为已在开发的癌症药物的靶标。它描述了DNA结构的“表观遗传”变化如何在决定是否应该读取一个基因时充当一种停止信号。相关研究结果于2023年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release”。

不过，这些新的发现回答了一个基本的和长期存在的问题，即表观遗传蛋白如何调节转录和基因表达的过程。通过这两种过程，我们的基因被读取并转化为蛋白。

在这项新的研究中，这些作者揭示了一种名为H3K4me3的关键表观遗传信号如何决定我们细胞内的DNA应该何时以及如何被读取并翻译成蛋白。

这项新的研究显示，H3K4me3确保基因在正确的时间以受控的方式发生转录和激活，就像一组交通灯调节繁忙道路上的汽车流量。了解它在正常细胞中的功能也能为癌症的发展提供新的启示---以及在基因活性的调节中出现故障时发挥的作用。

20多年来人们已经知道加入H3K4me3---一种添加到DNA上的化学标签---的酶，对正常细胞的发育至关重要，同时也与白血病、乳腺癌、肠癌和胰腺癌有关。但是，在此之前，尽管进行了多年的研究，但是科学家们仍对这种化学标签的作用缺乏了解。

正如这些作者所描述的那样，这项新的“教科书式的发现”改变了我们对以下问题的理解：（1）表观遗传蛋白如何帮助调节细胞发育并可能参与癌症的发生；（2）基因表达---将DNA编码成我们身体使用的功能性蛋白---如何受到调节；（3）阻断表观遗传蛋白能够如何影响正常细胞和癌细胞。

长期的希望是，这种新的理解可能导致一类新的靶向表观遗传学“交通灯”以阻止可能促进癌症产生的基因的活性的癌症治疗方法。

表观遗传学影响基因的活性或表达，而不改变遗传密码---例如，通过添加或移除化学标签或者修饰DNA或DNA周围的组蛋白。诸如H3K4me3（组蛋白H3赖氨酸4的三甲基化）之类的化学修饰可以开启或关闭基因，并且在癌症中经常发生改变。

SET1/COMPASS核心亚基的急性耗竭揭示了H3K4me3的快速周转。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05780-8。

这些作者在实验室中使用小鼠干细胞和复杂的遗传和生化实验，发现H3K4me3修饰对于调节我们的基因如何和何时表达至关重要。他们发现H3K4me3的作用就像一个繁忙的十字路口的交通灯。通过调节RNA聚合酶II---一种读取和解码DNA的蛋白复合物---的移动，H3K4me3决定了基因表达应该何时开始以及RNA聚合酶II的运行速度。当它发出绿灯时，H3K4me3允许RNA聚合酶II沿着DNA移动，在移动中把它转录成RNA。但是如果没有H3K4me3，RNA聚合酶II就会被卡在DNA上的特定位点上，造成停顿并减慢转录速度。

之前的研究结果已表明，破坏或改变细胞中的H3K4me3水平对癌症的发展很重要，并影响对治疗的反应。

论文通讯作者、伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说，“我们的研究提供了对表观遗传学---一个非常令人兴奋的、在很大程度上仍未被探索的癌症研究领域---的一个基本的新认识。我们通过发现一种众所周知的表观遗传学修饰如何控制基因表达，解决了一个长达20年的难题。由于决定细胞中H3K4me3水平的酶经常在癌症中发现突变，我们的研究可能对理解和治疗癌症产生影响。靶向这些‘交通灯’或者说表观遗传修饰（比如H3K4me3）的药物已被开发出来---有可能有一天它们会成为治疗癌症患者的一种有效方式。这是癌症研究的一个令人兴奋的新途径，我们相信我们的发现将为这些表观遗传药物的更有效开发铺平道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hua Wang et al. H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05780-8.