Cancer Res: 肿瘤脑转移新机制被揭示

脑转移（BM）是中枢神经系统最常见的肿瘤，在癌症患者中发病率和死亡率很高，但对BM发生的最初步骤仍知之甚少。早期大脑定植是一个低效的过程：只有少数被捕的细胞能够从微毛细管渗出进入脑实质，并进一步生长到临床相关的骨髓。

癌症细胞外渗被认为与白细胞迁移具有相似性。目前的证据支持一个更复杂的概念，即转移性外渗可能通过多种机制发生：癌症细胞与内皮细胞、免疫细胞、血小板之间的相互作用，以及癌症细胞特异性因素，如诱发的肺内皮细胞程序性坏死。因此，癌症细胞的外渗似乎取决于恶性肿瘤和恶性肿瘤之间的重要相互作用。然而，转移过程中第一个关键和限速步骤的许多关键机制仍不清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36652557/

近日，来自海德堡大学的研究者们在Cancer Res.杂志上发表了题为“Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-derived MMP9 promotes metastatic brain colonization”的文章，这些发现确立了内皮细胞在癌症细胞外渗过程中的积极作用，这是由两种类型的细胞之间的串扰促成的。这扩展了人们对宿主细胞如何促进脑转移形成以及如何预防此病症的理解。

跨越血脑屏障是脑转移的关键、限速步骤。由于无法使用体外模型和体内终点实验充分研究潜在的细胞和分子过程，因此对脑微血管中癌症细胞外渗机制的了解有限。利用超微结构和功能成像。

研究者们证明激活的脑微毛细血管的动态变化促进了大脑定植的强制性第一步。当邻近的毛细血管内皮细胞（EC）进入明显的重塑过程时，阻滞的癌症细胞成功外渗。外渗后，形成毛细血管环，这是侵袭性转移生长的特征。当脑微柱中的癌症细胞阻滞时，基质金属蛋白酶9（MMP9）表达。MMP2/9的抑制和MMP9在癌症细胞（而非宿主）中的基因扰动降低了EC的投射、外渗和脑转移的生长。

癌症细胞阻滞和外渗过程中EC的动态重塑

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36652557/

综上所述，该研究表明，脑血管系统的重塑发生在癌症细胞外渗过程中，并直接发生在外渗之后，依赖于肿瘤细胞的MMP9，是成功的脑定植的必要条件，因此是一个有希望的治疗靶点。事实上，在患有实体癌的高危患者中预防脑转移是一个有吸引力的临床前景。因此，确定转移定植的另一个早期和关键步骤可以帮助更好地选择抗转移治疗的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Matthia A. Karreman et al. Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-erived MMP9 promotes metastatic brain colonization.  Cancer Res. 2023 Jan 19;CAN-22-3964. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3964.