破解50年谜团Nature：揭示mRNA Cap2甲基化对细胞的抗病毒防御至关重要

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现信使RNA（mRNA）含有对细胞的抗病毒防御至关重要的化学标记。这一发现解开了50年来有关这些化学修饰的目的之谜，并表明错误的mRNA修饰可能是一些自身免疫和炎症疾病的基础。相关研究结果于2023年2月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“mRNA ageing shapes the Cap2 methylome in mammalian mRNA”。

具体而言，他们发现在mRNA分子上的一个特定位点存在的一种常见的化学修饰---甲基化---为mRNA提供了额外的保护，使得它免受抗病毒免疫机制的破坏。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院药理学系教授Samie Jaffrey博士说，“我们从20世纪70年代起就知道，甲基修饰在某种程度上是mRNA正常发挥作用的基础。因此，最终对它确切的作用有了这样的了解，非常令人高兴。”

mRNA是由活跃的基因复制而来，它们将表达蛋白的指令从细胞核中的DNA向外传递到细胞的主要部分---细胞质，在那里它们被翻译成蛋白。

Jaffrey实验室研究了细胞用来调节mRNA的机制---比如，促进或抑制它们翻译成蛋白的机制。其中的一种调节机制是在mRNA中加入化学修饰。这些化学修饰通常涉及甲基修饰。在以前的研究工作中，Jaffrey团队开发了检测这些甲基修饰之一---甲基腺苷（m6A）---的方法，这种甲基修饰控制细胞中的mRNA稳定性。m6A的改变可以导致不同类型的癌症。

然而，mRNA经常包含另一种称为Cap2的化学修饰。在这项新的研究中，Jaffrey和论文第一作者、Jaffrey实验室博士后研究助理Vladimir Despic研究了这种化学修饰，其功能在此之前一直是个谜。

mRNA，就像通过转录产生它们的DNA一样，都是由一串称为核苷酸的碱基组成。当mRNA被制造出来时，它的第一个核苷酸被一个小的有机分子“覆盖（也称为加帽）”。第一个核苷酸也通过附着一个称为甲基的基团而被修改。

当第一个核苷酸上存在这种类型的甲基化时， mRNA就被称为具有标准的“Cap1”帽，众所周知，这有助于保护mRNA不受在细胞膜上监视任何类似病毒RNA的东西的免疫机制的影响。

耐人寻味的是，一些mRNA在其第二个核苷酸上获得了额外的甲基化。为什么会出现这种额外的“Cap2”甲基化，以及为什么它出现在某些mRNA上而不是其他的，这些问题几乎是不可能回答的---主要是因为生物学家没有一种好的方法来检测哪些mRNA有Cap2而不是Cap1。

Jaffrey和Despic通过开发出这样的一种方法---他们称之为CLAM-Cap-seq---来开始他们的研究。通过这种方法，他们发现Cap2甲基化可以发生在任何mRNA上，但发生的速度相对较慢，所以它往往只在那些已在细胞质中存在较长时间的mRNA上发现。

Cap2是在不同序列环境中发现的可变mRNA修饰。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05668-z。

最终，他们发现有证据表明，虽然Cap1大大降低了mRNA触发细胞抗病毒机制的能力，但Cap2提供了至关重要的额外保护。他们观察到，当细胞的mRNA只有Cap1类型时，这些细胞mRNA会激活细胞中的炎症抗病毒机制，即便在没有病毒的情况下，也是如此。

但是，这些作者发现，过多的Cap2也是不好的。当他们设计的细胞迅速将Cap2纳入mRNA时，他们发现入侵病毒的mRNA开始获得Cap2，使它们免受免疫攻击，并允许这些病毒失控地生长。Jaffrey说，“我们认为Cap2甲基化发生得很慢，而不是很快，以减少它最终将快速复制的病毒RNA隐藏起来而不被免疫系统发现的机会。”

这些发现，除了解决了长期以来的Cap2之谜，还为转化研究开辟了新的方向。他说，Jaffrey博士现在追求的一种可能性是，Cap1/Cap2过程的功能障碍是一些常见的炎症和自身免疫性疾病的基础，如狼疮和类风湿性关节炎，校正这种功能障碍可能是治疗这些疾病的一种新方法。

他说，另一种可能性是在没有较好治疗方法的病毒感染的情况下通过抑制Cap2来提高抗病毒免疫力。

Jaffrey说，“我们也在研究使用Cap2修饰的可能性，通过减少基于mRNA的治疗性药物（包括疫苗）在细胞中的炎症作用来改善它们。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vladimir Despic et al. mRNA ageing shapes the Cap2 methylome in mammalian mRNA. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05668-z.