Pharmacological Research: 安洛替尼联合奥希替尼通过靶向c-MET/MYC/AXL轴逆转NSCLC获得性奥希替尼耐药

非小细胞肺癌(NSCLC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，确诊时约70%的患者处于晚期，晚期NSCLC患者预后较差。近年来，靶向治疗已成为癌症最重要的治疗方案之一，第三代EGFR-TKI的奥西美替尼(AZD9291)已取代以吉非替尼和厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI，作为转移性EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗方案，由于良好和持久的治疗反应显示出优越的生存益处，并改善了生活质量。

然而，在大多数患者中出现获得性耐药是一个普遍存在的关键挑战。获得性奥西美替尼耐药的机制是异质性的，既涉及EGFR依赖的机制，也涉及EGFR非依赖的机制，包括EGFR苏氨酸到C797S的突变，c-met扩增，HER2突变和上皮到间充质的转变(EMT)。总之，发现一种逆转EGFR-TKI耐药的疗法对于应对获得性治疗耐药至关重要。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106668

近日，来自南京医科大学附属第二医院的研究者们在Pharmacological Research杂志上发表了题为“Anlotinib combined with osimertinib reverses acquired osimertinib resistance in NSCLC by targeting the c-MET/MYC/AXL axis”的文章，该研究的结果提供了强有力的支持，该联合疗法可能在提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果方面有效。

有利的临床证据表明，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)新疗法的下一个趋势将是联合疗法。然而，不可避免的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制物(EGFR-TKI)耐药性极大地限制了携带EGFR激活突变的患者的临床疗效。

在这项研究中，研究者发现了一名临床上对奥西美替尼耐药的患者，他在奥西美替尼和安洛替尼联合治疗后恢复了阳性反应。构建了两个奥西美替尼耐药细胞系，Ax1在非小细胞肺癌细胞系中对奥西美替尼具有抗性。安罗替尼和奥昔替尼的联合作用在两个耐奥昔替尼的NSCLC细胞系和异种移植瘤中恢复了对奥昔替尼的敏感性。

此外，安洛替尼可抑制两种耐药细胞株Axl的磷酸化。在机制上，研究者证实MYC与AXL启动子结合促进其在非小细胞肺癌细胞中的转录，本研究证明了安洛替尼联合奥西莫替尼治疗通过失活c-MET/MYC/AXL轴逆转Osimertinib耐药而增强了抗肿瘤作用。

安洛替尼与奥西美替尼联合治疗的体内抗肿瘤效果

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106668

综上所述，本研究显示安洛替尼与奥西美替尼具有协同抗肿瘤作用，并通过靶向c-MET/MYC/Ax1及其下游的MAPK和PI3K/AKT信号通路，逆转AX1高表达的奥西美替尼耐药细胞的获得性耐药。

此外，研究者在裸鼠模型体内的发现为联合治疗的有效性和安全性提供了证据。综上所述，本研究的结果提示安洛替尼和奥西美替尼联合应用对EGFR突变的晚期NSCLC患者是有效的，为晚期DRIVE基因阳性的NSCLC提供了一种有前景的联合治疗策略，并为未来的临床试验设计奠定了坚实的基础。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tianyao Lei et al. Anlotinib combined with osimertinib reverses acquired osimertinib resistance in NSCLC by targeting the c-MET/MYC/AXL axis. Pharmacol Res. 2023 Jan 18;188:106668. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106668.