Sci Transl Med：一种新药或有望通过靶向作用癌细胞的脂质代谢来抵御胶质母细胞瘤

由于胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性和致死性的脑瘤，其对传统的疗法具有一定的耐受性，因此研究人员一直在研究来寻找胶质母细胞瘤细胞的特征，旨在寻找有希望的药物靶点。其中一个特征就是细胞依赖的所谓的新型脂质合成机制，或者将碳水化合物转化成为脂肪，从而支持细胞的能量需求。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Targeting de novo lipid synthesis induces lipotoxicity and impairs DNA damage repair in glioblastoma mouse models”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究发现，一种抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD，stearoyl CoA Desaturase 1）的药物或能干预上述过程，当给患有胶质母细胞瘤的小鼠用药时，该药物就能减缓肿瘤的生长，并增加胶质母细胞瘤对抗癌疗法的敏感性，相关研究结果有望帮助开发治疗胶质母细胞瘤患者的新型疗法。

在脂质从头合成的一个步骤中，SCD能将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，此前研究人员通过研究发现，胶质母细胞瘤细胞依赖SCD的激活以及单不饱和脂肪酸的可用性。这项研究中，研究人员检测了名为YTX-7739的SCD抑制剂的抗胶质母细胞瘤的潜能，该抑制剂能跨越血脑屏障，目前正在I期临床试验中进行评估其是否能作为一种口服药物来治疗帕金森疾病患者。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6288

研究人员发现，YTX-7739对患者机体衍生的胶质母细胞瘤干细胞具有一定的毒性，通过阻断SCD，细胞就会积累很多饱和脂肪酸，这一过程被称之为脂肪毒性（lipotoxicity），此外，当给与患有肿瘤的小鼠时，YTX-7739还能抑制胶质母细胞瘤细胞中参与脂肪酸代谢的过程，并增加细胞对常规胶质母细胞瘤化疗疗法的敏感性。当研究人员分析YTX-7739对肿瘤细胞作用效应背后的详细分子机制时，他们发现，MEK/ERK信号通路会使得胶质母细胞瘤更易于受到YTX-7739的影响，而AMPK信号通路则能发挥保护胶质母细胞瘤的作用，并能使其在YTX-7739存在时所出现的脂质合成损失时产生一定的耐受性。

研究者Badr说道，基于当前研究结果，我们指出，在肿瘤活检组织中能检测到的MEK/ERK和AMPK活性或许能作为预测性的生物标志物来帮助指导患者的选择以及对患者进行分层研究治疗。换句话说，机体肿瘤中表现出强大MEK/ERK活性的患者或许能从诸如YTX-7739等疗法中获益，而肿瘤中表现出较高AMPK活性的患者或许并不会因这种疗法而获益，这一研究发现或能帮助调整疗法模式从而使得患者的治疗效果最大化。

比如，一些广泛使用的药物，即抗炎性制剂水杨酸盐或抗糖尿病化合物二甲双胍都是AMPK潜在的激活剂，其不利于YTX-7739或新型脂质合成靶向性疗法的疗效。综上，本文研究结果中，研究人员揭示出了胶质母细胞瘤干细胞样细胞中代谢可塑性的一种新型机制，同时提供了一种特殊框架来合理性地整合解除脂质合成管制的胶质母细胞瘤靶向性疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

KATHARINA M. EYME,ALESSANDRO SAMMARCO,ROSHANI JHA, et al. Targeting de novo lipid synthesis induces lipotoxicity and impairs DNA damage repair in glioblastoma mouse models, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.abq6288