FDA要求Verve提供其碱基编辑治疗是否会遗传给后代的证据

碱基编辑治疗公司 Verve Therapeutics 发布声明，FDA已暂停了其主要候选药物 Verve -101 的临床试验研究新药申请。

Verve -101 是首个进入临床的体内碱基编辑疗法，VERVE-101 疗法旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑器（Base Editor）永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管疾病的预防和治疗。

2022年12月5日，FDA向VerveTherapeutics公司发送了正式信函，阐述了暂停其碱基编辑疗法的原因，FDA希望Verve提供更多数据以减轻人们的担忧，包括患者编辑后的基因是否会遗传给子女。

FDA要求Verve提供更多关于人类细胞和非人类细胞之间的功效差异、种系编辑风险和非肝细胞类型的脱靶分析的临床前数据，以及在新西兰进行的人体临床试验的初步数据。此外，FDA还要求Verve在临床试验参与者中加入额外的避孕措施，并增加给药的间隔时长。

实际上，FDA提出的这些问题，也一直是Verve所关注的，2022年10月31日，Verve 在 Circulation 期刊发表论文，在非人灵长类动物中的实验数据证实了Verve-101疗法编辑PCSK9基因的安全性、有效性、持久性、耐受性，而且进一步证实了疗法不会影响生殖细胞。

结果显示，接受0.75mg/kg剂量的猴子在治疗一年后，血液中的 PCSK9 蛋白平均减少67%，LDL-C 平均减少49%。在治疗后476天的评估中，接受1.5mg/kg剂量的猴子在治疗476天后，血液中 PCSK9 蛋白平均减少83%，LDL-C 平均减少69%。

此外，该研究还显示，在碱基编辑治疗后的6只雄性猴子的精子中未发现对 PCSK9 的编辑，在碱基编辑治疗后的雌性小鼠后代中也未发现对PCSK9的编辑。

2022年7月12日，Verve宣布其开发的碱基编辑疗法VERVE-101在新西兰完成了首例患者给药，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），这也是世界首个体内碱基编辑的临床试验。这标志着下一代基因编辑技术——碱基编辑开始进入临床试验，也标志着基因编辑技术开始进入常见疾病的治疗。

目前，Verve已完成3名患者的给药，这3名患者耐受性良好，没有出现治疗相关的不良事件。Verve需要向FDA提交这些患者治疗的具体数据。

Verve -101 疗法的原理

低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被称为“坏胆固醇”。

Sekar Kathiresan 在研究冠状动脉疾病的相关基因时，发现了60多种可以降低血液中“坏胆固醇”水平的基因，这些基因可用于预防心血管疾病的发生。

这些能够降低“坏胆固醇”水平的基因中，研究的最深入的是 PCSK9 基因，PCSK9 基因表达的 PCSK9 蛋白能够与与肝细胞表面的 LDL 受体（LDL-R）结合，使 LDL-R 降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平。降低 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDL-R 的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。

现有的药物，都是在基因转录后（例如siRNA药物）或表达后（例如PCSK9的单抗）起作用，但 Sekar Kathiresan 认为，这些疗法或药物都是治标不治本，需要长期服用药物或注射，而通过碱基编辑，在 DNA 层面治疗，就能实现一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了长期用药带来的负担，还能节省治疗费用。