Mol Cell：揭示两种转录因子全局性抑制乙酰辅酶 A产生从而促进肝癌产生

肝癌的原因是多方面的。除了与肥胖有关的代谢紊乱外，西方世界的主要原因是感染丙型肝炎病毒和大量饮酒。尽管与其他类型的癌症相比，肝细胞癌（肝癌中的一种）相对罕见，但由于预后不佳，它是癌症相关死亡的主要原因之一。

像所有的肿瘤细胞一样，肝癌细胞以一种不受控制的方式迅速增殖。这需要从根本上改变它们的代谢。在一项新的研究中，瑞士巴塞尔大学生物中心的Michael N. Hall教授及其研究团队如今报告说，肝癌细胞减少了一种中心代谢分子的产生。通过这种方式，全局性代谢发生改变，从而使得肝脏中的肿瘤细胞能够更快地生长。相关研究结果发表在2022年11月17日的Molecular Cell期刊上，论文标题为“Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis”。

肝脏是我们身体中最大的代谢器官。它处理和储存营养物，并对有害化合物进行解毒。当健康的肝细胞变成癌细胞时，它就失去了它的正常功能。论文共同作者、巴塞尔大学生物中心癌症研究员Dirk Mossmann博士解释说，“肿瘤细胞是自私的。他们改变自己的代谢，以便尽可能快地生长。然而，与此同时，它们不再执行其作为肝细胞的任务。这就是为什么肝细胞癌患者的肝功能会受到损害。”

细胞代谢的主要变化

乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）分子在细胞代谢中起着核心作用。一方面，它是许多降解途径的最终产物；另一方面，它是产生或化学修饰大量其他分子所必需的。论文第一作者Sujin Park博士解释说，“我们发现所有acetyl-CoA生物合成途径在肝癌细胞中都是下调的。这导致acetyl-CoA减少，进而影响到许多其他蛋白，包括代谢酶。这些酶在功能上发生了改变，因为它们不再被acetyl-CoA修饰。例如，这可以帮助肿瘤细胞更有效地将糖转化为能量。”

图片来自Molecular Cell, 2022, doi:10.1016/j.molcel.2022.10.027。

另一种影响是acetyl-CoA影响细胞分化。acetyl-CoA水平的下降促进了肝细胞的去分化。换句话说，它们被重编程到早期、不成熟的发育阶段。它们失去了特有的功能并开始快速分裂。

Mossmann说，“我们想知道，所有acetyl-CoA代谢途径如何可能在肿瘤细胞中遭受抑制。答案是在两种称为转录因子的蛋白--- TEAD2和E2A---中找到的，它们调节广泛的基因，从而广泛地引发代谢变化。”

具有特定代谢特征的癌症

这些作者在小鼠和患者的肝肿瘤中观察到了这种机制。患者的肝肿瘤样本是从巴塞尔大学生物医学系和巴塞尔大学医院的Markus Heim教授那里获得的。

Park说，“这两种转录因子经证实实际上起着关键作用---在小鼠中抑制它们可以阻止肿瘤发生。此外，肝肿瘤细胞中的代谢变化表现出一种‘特征（signature）’，这种特征在其他类型的癌症（比如前列腺癌和胰腺癌）中也可以发现。”

这种代谢性癌症特征还提供了关于疾病进展的信息。它与不良的生存率相关。最大的问题之一是，肝癌在很长一段时间内是没有症状的，因此该疾病往往在晚期才被发现。手术移除或肝移植往往不再是一种治疗选择。因此，一个耐人寻味的问题是这种癌症特征何时产生，以及它是否可以作为一种生物标志物用于肝癌的筛选和早期诊断。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sujin Park et al. Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis, Molecular Cell, 2022, doi:10.1016/j.molcel.2022.10.027.