药学学报：热休克蛋白47为心肌缺血和心脏重塑提供了一种潜在的策略。

心血管疾病在世界范围内造成了重大的健康风险，每年导致全球1700万人死亡。尽管治疗策略迅速增长，但随着人口老龄化，患有心血管疾病的人数继续增长。尤其是缺血性心肌病，已被确定为CVD患者的主要死亡原因。

慢性低氧引起的心脏重塑是除缺血介导的急性心脏损伤外，预后不良的主要原因。不幸的是，心脏缺血对公众健康构成严重威胁，但到目前为止还没有有效的治疗策略。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.022

近日，来自武汉大学人民医院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Cardiac fibroblast heat shock protein 47 aggravates cardiac fibrosis post myocardial ischemia reperfusion injury by encouraging ubiquitin specific peptidase 10 dependent Smad4 deubiquitination”的文章，该研究揭示了心脏成纤维细胞HSP47通过促进USP10依赖的Smad4去泛素化来加重心肌缺血后的纤维化，这为心肌缺血和心脏重塑提供了一种潜在的策略。

尽管在临床试验中，由于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的普及，并发症显著减少，但再灌注损伤和慢性心脏重构是导致急性心肌梗死患者预后和康复不良的重要因素。研究者揭示了HSP47在心肌缺血再灌注损伤(IRI)中的作用，并阐明了其潜在的分子机制。研究者建立了慢病毒介导或miRNA(Mi1/133TS)辅助的心脏成纤维细胞选择性HSP47过表达的成年小鼠。

结扎小鼠左前降支(LAD)45min后再灌流24 h可诱导心肌IRI，再灌流4周可诱导心肌缺血重塑。此外，还评估了HSP47在低氧复氧(HR)后心脏成纤维细胞纤维化形成中的作用。在小鼠梗死心脏、人类缺血心脏和心脏成纤维细胞中观察到广泛的HSP47，并加速了心肌IRI后的氧化应激和细胞凋亡。

心脏成纤维细胞选择性HSP47过表达加重了慢性心肌IRI引起的心功能障碍，表现为纤维化恶化和细胞增殖。心脏成纤维细胞HSP47上调通过募集泛素特异肽酶10(USP10)促进TGF-β1/ Smad4途径激活和Smad4去泛素化。然而，心脏成纤维细胞特异的USP10缺乏可消除HSP47介导的心脏纤维化。此外，用COL003阻断HSP47干扰了HR后成纤维细胞的纤维化形成。

热休克蛋白47在CFs中的过表达加速了缺血再灌注后的急性心肌损伤

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.022

综上所述，本研究探讨了HSP47在心脏缺血相关纤维化中的作用，并发现HSP47在缺氧条件下的纤维化形成中激发了TGFb1eSmad4通路。此外，广泛的HSP47有助于通过依赖于USP10的去泛素化来丰富Smad4。

目前的研究填补了HSP47介导的心脏纤维化缺失的空白和建议的方面。同时，COL003等化学物质对HSP47的抑制可能具有减轻缺血性心肌纤维化的治疗潜力。本研究结果表明，靶向HSP47可能是治疗心肌缺血和慢性心脏重构的一种潜在策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Saiyang Xie et al. Cardiac fibroblast heat shock protein 47 aggravates cardiac fibrosis post myocardial ischemiaereperfusion injury by encouraging ubiquitin specific peptidase 10 dependent Smad4 deubiquitination. Acta Pharm Sin B. 2022 Nov;12(11):4138-4153. doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.022.