Nature子刊：双特异性肿瘤转化纳米颗粒，让实体瘤治疗不再难

随着医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，科学家们也意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器。得益于此，近年来，肿瘤免疫疗法蓬勃发展，为广大癌症患者带来了新的希望。但遗憾的是，虽然这种方法对白血病等血液类有效，但在治疗实体瘤方面却少有成效。因此，如何将肿瘤免疫疗法应用于实体瘤治疗是一个亟待解决的难题。近日，美国MD安德森癌症中心的 Jiang Wen 等人在 Nature Nanotechnology 上发表题为：Immunological conversion of solid tumours using a bispecific nanobioconjugate for cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究开发了一种纳米技术平台——双特异性肿瘤转化纳米颗粒（BiTN），可以改变免疫系统应对实体肿瘤细胞的方式，使实体肿瘤对免疫治疗更为敏感。更重要的是，临床前研究结果表明，这种适应性免疫转化方法具有广泛应用于多种癌症类型的潜力。

论文通讯作者 Jiang Wen近年来，免疫疗法在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的治疗中大放异彩，但在实体瘤方面的有效性较差。因此，科学家们一直致力于揭示导致这种治疗差异的具体机制。其中一种解释是，血液肿瘤和实体肿瘤会表达不同的免疫调节分子，从而影响了两者与免疫细胞的相互作用。值得注意的是，一种膜结合蛋白——信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7），在激活人体免疫细胞对抗癌细胞方面至关重要，充当了“吃我”（Eat Me）的信号。然而，SLAMF7几乎只存在于血癌细胞表面，而不在实体瘤细胞中表达。为了促进实体瘤细胞中SLAMF7的表达，研究团队开发了双特异性肿瘤转化纳米颗粒（BiTN）平台。这些纳米颗粒含有两个效应分子，一个分子与目标肿瘤细胞表面结合，另一个分子负责激活免疫反应。双特异性肿瘤转化纳米颗粒（BiTN）设计原理图在这项研究中，研究团队使用带有SLAMF7和Her2识别抗体的BiTN来靶向Her2阳性乳腺癌细胞。这类乳腺癌其恶性度会比Her2阴性乳腺癌相对更高一些，而且更容易产生耐药。研究人员发现，这些纳米颗粒成功将SLAMF7连接到Her2阳性乳腺癌细胞表面，引导免疫细胞将其吞噬，并激活吞噬细胞的cGAS-STING通路，使肿瘤对免疫检查点阻断疗法更加敏感。Her2-SLAMF7纳米颗粒将实体肿瘤转化为类血液肿瘤研究团队表示，这种方法使得乳腺癌细胞对anti-CD47抗体的免疫治疗更加敏感，增强免疫疗法对实体肿瘤的杀伤作用。此外，在小鼠实验中，这种治疗方法也显著抑制了肿瘤的生长，且无明显毒副作用。anti-CD47和Her2-SLAMF7纳米颗粒联合使用诱导癌细胞的靶向吞噬和巨噬细胞激活更令人兴奋的是，BiTN平台在实体肿瘤治疗方面具有广泛的潜在应用，这种方法不会专门针对一种癌症类型或一种调控分子，而是有可能成为针对几种不同实体肿瘤类型的通用治疗策略。作为概念证明，研究团队还开发了含有叶酸的BiTN，以靶向三阴性乳腺癌（最难治的乳腺癌），并获得了良好的治疗效果。该研究的共同通讯作者 Betty Kim 博士表示，因为这些纳米颗粒都是经过工程设计的结构，类似于即插即用的“热插拔”，可以将不同的肿瘤靶向剂或免疫分子合并到纳米颗粒表面，从而靶向那些对免疫疗法没有反应的肿瘤类型，尤其是一些难治性实体肿瘤。在小鼠肿瘤模型中，anti-CD47和Her2-SLAMF7纳米颗粒联合治疗诱导更强烈的抗肿瘤免疫反应总而言之，这项研究开发了一种将实体瘤转化为类似于血液瘤的治疗方法——双特异性肿瘤转化纳米颗粒（BiTN），实现实体肿瘤的免疫转化，使其对免疫治疗更为敏感。同时，该研究也强调了T细胞以外的免疫细胞，特别是巨噬细胞，作为抗肿瘤免疫治疗效应器的潜力，并提示我们SLAMF7等免疫激活分子可能是治疗人类癌症的强效靶点。