CAR-T疗法为何无效？哈佛大学、斯坦福大学团队两项研究指向这种细胞

▎药明康德内容团队编辑

CAR-T疗法已经在治疗血液癌症方面表现出惊人的疗效，首位接受CAR-T治疗的儿童患者Emily Whitehead已经

10年无癌

。它让血液癌症患者看到了治愈的希望。然而，对很多患者来说，癌症仍然会卷土重来。近日，哈佛大学和斯坦福大学的两支研究团队在《自然-医学》杂志上发表文章，各自独立揭示了在CAR-T疗法制造过程中混入的调节性T细胞可能是导致CAR-T疗法效果不佳的原因之一。这一发现有望进一步改良CAR-T疗法的制造方式，提高未来疗法的疗效。

CAR-T疗法的制造过程需要从患者体内获取T细胞，在体外进行基因工程改造，将靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）表达在T细胞的表面，这些CAR会引导T细胞来到表达抗原的肿瘤细胞附近，并且激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

从患者体内获取的T细胞包含很多类型，比如CD8阳性的细胞毒性T细胞，以及CD4阳性的辅助T细胞。研究人员对获得缓解的癌症患者和癌症复发的患者体内的CAR-T细胞类型进行了比较，希望从中找到耐药性产生的线索。

使用单细胞RNA测序等技术，两支研究团队分别对接受CAR-T疗法治疗之后，患者体内CAR-T细胞的类型进行了评估。令人意外的是，他们都发现，CAR-T细胞中存在着一小部分调节性T细胞（Treg）。这引起了研究人员的注意。

调节性T细胞在免疫系统中具有和效应T细胞相反的功能，通常效应T细胞被抗原呈递细胞（APC）呈递的抗原激活之后，会分化成细胞毒性T细胞，这些细胞在识别靶细胞表面的抗原后会行使细胞毒性功能，摧毁靶细胞。

调节性T细胞细胞被激活之后，可以通过多种手段来抑制周围的效应T细胞。包括表达抗炎症的细胞因子，例如IL-10，TGFβ和IL-35；以及消耗激活效应T细胞的细胞因子IL-2。它们还可以通过与APC的相互作用，间接抑制效应T细胞的激活。调节性T细胞免疫抑制能力的一个重要特征是称为“旁观者抑制”（bystander suppression）的现象。它指的是，虽然调节性T细胞被一个特定的抗原激活，但是激活以后，它可以抑制靶向其它抗原的效应T细胞的活性。这些特征让调节性T细胞成为

治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病

的理想工具。

然而在CAR-T疗法中发现调节性T细胞却并不是什么好事，这些调节性T细胞可能同样被肿瘤表达的抗原激活，从而抑制周围的细胞毒性CAR-T细胞的活性，降低CAR-T疗法的疗效。

哈佛大学团队都发现，患者是否产生应答和CAR-T细胞疗法中的调节性T细胞成分相关。“在应答患者中，调节性T细胞的比例平均为2%，而在无应答者中，这一比例提高的5~6%。”哈佛大学研究的第一作者，哈佛大学生物物理学系的博士生Nicholas J. Haradhvala说。

为了验证调节性T细胞是否会降低CAR-T疗法的效果，研究人员在小鼠模型中检验了将携带CAR的调节性T细胞（CAR-Treg）混入到CAR-T细胞疗法中的结果。他们发现，CAR-Treg的比例如果达到CAR-T细胞疗法的5%，就能显著提高肿瘤在小鼠体内的增殖，而混入非CAR-Treg的其它CD4阳性T细胞则不会有这个影响。

▲在CAR-T细胞疗法中加入CAR-Treg显著降低治疗效果（图片来源：参考资料[2]）

在斯坦福大学团队的研究中，研究人员同样发现CAR-Treg细胞的比例与癌症进展和CAR-T细胞疗法的神经毒性相关。CAR-Treg细胞的比例越高，疾病进展的风险也越高，同时神经毒性症状也越轻。

由于哈佛大学和斯坦福大学的研究团队分别独立观察到这一结果，MD安德森癌症中心的肿瘤免疫学家Sattva Neelapu博士表示，这代表着CAR-Treg细胞可能确实会对CAR-T疗法的效力产生影响。“两个不同的研究团队用不同的方法获得同样的结论，这给你更多信心CAR-Treg起了作用。“他说。

这同时也带来了希望。Neelapu博士表示，CAR-T疗法不起作用的原因可以被归为三大类：患者个人生物学的差异，肿瘤生物学相关问题，和CAR-T制造相关的问题。这一发现揭示了与CAR-T制造相关的问题，而这一问题相对来说更容易解决。如果能够在CAR-T制造的流程中清除掉调节性T细胞，那么就有可能进一步提高CAR-T疗法的效果。

期待这一研究能够带给更为高效的CAR-T疗法，为广大癌症患者造福。

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