《细胞》：为啥女性更容易患阿尔茨海默病？一个基因差异或是关键

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，伴随认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状。据世界卫生组织估计，全球至少有5000万人患有阿尔茨海默病。相比之下，女性比男性更容易受到这种疾病的影响，女性得病的可能性几乎是男性的2倍。

为什么阿尔茨海默病对女性更不友好？如果可以找到背后的原因，那么就有可能找到更好的办法保护女性，减轻疾病负担。

针对这些问题，顶尖学术期刊《细胞》新发表的一篇论文发现，X染色体上的一个基因或许可以解释阿尔茨海默病的性别差异。而我们知道，X染色体正是决定性别的两条染色体中的一条。更重要的是，进一步靶向这个基因产生的蛋白质——泛素特异性肽酶11（USP11），有望开发新的药物治疗阿尔茨海默病。

在这篇研究中，美国凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的研究人员发现，无论是雌性小鼠还是女性的脑组织，USP11酶的表达量都比相应的雄性更高。而这种增加可能导致病理性tau蛋白在神经细胞内发生聚集，最终伤害神经细胞，这正是阿尔茨海默病的典型病理现象。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

具体来说，细胞要消除多余的tau蛋白，需要在tau蛋白上添加一种称为泛素的化学标签，而USP酶系统可以调节泛素标签的添加或删除。通过体外细胞实验和小鼠实验，研究人员表明，消除USP11或降低其活性，会显著降低细胞内的tau蛋白水平；相反，USP11催化活性增加，增强了不溶性tau蛋白聚集。

研究人员利用脑中表达病理tau蛋白的小鼠模型模拟阿尔茨海默病的发展，发现消除USP11，能够减少雌性小鼠大脑中的tau蛋白积累，而这一变化也进一步保护雌性小鼠减轻认知障碍的影响。

尽管小鼠模型可能无法完全复现人类脑中看到的tau蛋白病理变化，但研究人员还发现，在女性阿尔茨海默病患者大脑中，USP11的强度与tau蛋白病理呈现显著正相关。这一相关性高于在男性中。这些结果表明，USP11酶在女性中过度活化导致女性在阿尔茨海默病中对tau蛋白病理的易感性增加。

研究人员表示，理论上可以开发药物来抑制USP11酶的作用，这也将是后续研究的重点。“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”研究负责人David Kang教授说，“这项研究也为识别其他X连锁因素设定了一个框架，这些因素可能会增加女性对其他tau蛋白病的易感性。”

题图来源：123RF

参考资料：

[1] Yan et al., X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women, Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002

[2] Why women may be more susceptible to Alzheimer’s disease. Retrieved Oct. 8, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/966854