中国生物制药入局中国非酒精性脂肪性肝炎百亿市场！

2022年9月21日，中国生物制药（01177.HK）子公司正大天晴药业以3.07亿美元的价格与法国生物制药公司Inventiva签署协议，约定对Inventiva的专利化合物lanifibranor进行开发和商业化推广，用于治疗中国的非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和其他潜在代谢性疾病。正大天晴药业将支付1200万美元的预付款，如果达到某些临床里程碑，预计短期内Inventiva还将获得500万美元。此外，根据协议条款，Inventiva有望获得总计将高达2.9亿美元的临床、监管和商业的里程碑付款，以及基于净销售的分层提成。

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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——新晋的肝脏杀手

非酒精性脂肪性肝炎是一种渐进性的慢性肝脏疾病，又称代谢性脂肪性肝炎，其病理变化与酒精性肝炎相似，但患者并无过量饮酒史，好发于超重、肥胖个体，严重时将危及生命。非酒精性脂肪性肝炎的前期为非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），即指是脂肪在肝脏中积累过多的状况。随着脂肪在肝细胞中持续累积，以及代谢环境的改变，肝细胞因此发炎（肝脏肿胀）受损，形成肝组织疤痕（纤维化），病情严重时将导致肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。

NASH的诊断极为困难，不仅因为患者通常表现为无症状或仅为非典型NASH症状，也因为必须采用具备风险性和技术限制的侵入性肝脏穿刺手术才能进行诊断。因此，NASH的患者往往直到病情发展至晚期，才寻求逆转办法，但通常为时已晚，只能选择进行肝移植手术，这也是NASH导致的肝移植日益增加的原因。然而，肝移植术后易引起多种并发症，并且可能需要很长时间才能够等到肝脏的捐赠者。

图1 NASH病变各阶段转化情况（图源：Inventiva官网）

虽然病毒性肝炎和酒精性肝炎仍然是全球性肝脏疾病的重点问题，但是非酒精性脂肪肝的患病率在过去的几十年中，已跃居西方国家肝脏疾病的首位，而其他慢性肝病的患病率则稳中有降。据统计，全球目前共有4.44亿NASH患者，中国2016年NASH患者约3280万人，预计2030年，将达到4800万人。目前中外均尚无正式批准的治疗方案，目前全球共5款NASH治疗药物进入临床III期，其中仅Lanifibranor和丹麦诺和诺德旗下的semaglutide正在或有计划近期在中国开展临床III期。此次中国生物制药与Inventiva的合作，将有望为国内市场带来第一款获批的NASH口服药。

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肝健康龙头布局NASH新版图

中国生物制药是正大集团的医疗分支，其子公司正大天晴作为中国“肝健康”药物的龙头企业，从上个世纪80年代就开始专注肝病药物的研发，致力于为患者提供高效、安全且经济的保肝降酶和抗病毒感染两大类控制肝病发作的药物，30多年的坚持使得在肝病领域市场占有率达到全国25％。1988年，正大天晴与科研单位合作，推出了公司第一个肝病治疗药物——强力宁。2005年，被誉为“肝病领域的青蒿素”的异甘草酸镁注射液天晴甘美上市，成为全球首个99%以上纯反式异构体甘草酸盐，化合物专利更是获得了中国专利金奖。2010年，仿制药恩替卡韦润众上市，累计让300余万的慢性乙肝患者以较高的性价比享受到原研药物同等的疗效。2017年，新一代抗病毒药物晴众（替诺福韦酯）上市，是国内唯一与原研产品开展5年期“头对头”对照试验的仿制药，也是中国率先在欧盟获准上市的抗乙肝病毒药物。除肝病领域外，正大天晴在肿瘤、呼吸、感染、内分泌和心脑血管等领域也形成了强力的产品集群。

此次与Inventiva的合作，是中国生物制药在其核心治疗领域——肝病领域——寻求创新突破的又一证明。中国生物制药董事长谢其润说：“十多年来，我们一直站在帮助中国消除乙型病毒性肝炎的最前沿，而现在，NASH成为了肝移植和肝癌增长最快的原因，但NASH还没有任何批准的治疗。我们很高兴与Inventiva签订这项协议，这是为中国带来NASH治疗方法的绝好机会。”

图2 中国生物制药董事会主席、执行董事：谢其润女士（图源：中国生物制药官网）

得到中国生物制药这次青眼的Lanifibranor，则是Inventiva用于治疗NASH的一众候选药物中最有望夺魁的可口服小分子。Lanifibranor是一类过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激动剂，可通过激活PPAR所有三种亚型来诱导体内抗纤维化、抗炎和有益的血管和代谢变化，因而有可能解决NASH的所有关键特征：炎症、脂肪变性、肿胀以及最重要的纤维化。在最近的IIb期试验中，lanifibranor已证明对NASH的消退和纤维化都有作用。虽然还有其他PPAR激动剂仅针对一种或两种PPAR同种型进行激活，但lanifibranor是临床开发中用于治疗NASH的最先进的泛PPAR激动剂。Inventiva认为，lanifibranor适中而平衡的泛PPAR结合谱有助于迄今为止在临床试验和临床前研究中观察到的良好耐受性谱。目前，lanifibranor已获得FDA用于治疗NASH的突破性疗法的认证和快速通道资格。

根据协议，lanifibranor在中国进行试验的一切费用将由正大天晴承担，多种因素将决定正大天晴是加入正在进行中的lanifibranor的NATiV3 III期临床试验或是进行独立研究。中国生物制药首席战略官Sean Chen则表示极其看好这次合作，lanifibranor具备best-in-class的潜力，相信会帮助中国生物制药在肝病方面进一步丰富创新管道，巩固其在这一治疗领域的领导地位。

不过，中国生物制药对NASH的布局不止在PPAR靶点，通过自研与授权引进，目前已较全面地覆盖了已经概念验证的包括FXR、THR-β等小分子药物靶点和GLP-1、FGF-21等大分子药物靶点。可见中国生物制药为进一步扩大市场份额，继续在肝病领域保持领先地位，有着深远的谋划。

撰文|风立宵

排版|风立宵

参考资料：

[1]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/21/2520615/0/en/Inventiva-and-Sino-Biopharm-announce-licensing-and-collaboration-agreement-to-develop-and-commercialize-lanifibranor-in-Greater-China.html

[2]https://www.cn-healthcare.com/article/20200317/content-532777.html

[3]https://inventivapharma.com/therapeutic-areas/non-alcoholic-steatohepatitis-nash/

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