帕金森病、胃溃疡……一图看懂近期大脑、胃肠道疾病临床转化潜力靶点

▎药明康德内容团队编辑

每一个成功开发的临床药物背后最早都是来自科学家在实验室中的努力，而这其中的第一步便是识别合适的靶点以开发相对应的治疗药物。在今天的文章中，药明康德内容团队为大家盘点近期在各个顶尖科学期刊上所发表，具有潜力成为治疗神经肌肉、肠胃道等疾病靶点的文章，以提供为产业界研究发展的参考！

靶点：TMEM175

疾病：帕金森病（Parkinson’s disease）

发现：溶酶体（lysosome）依赖其V-腺苷三磷酸酶（V-ATPase）功能引起质子流入，以及一种尚未发现的质子流失途径来维持溶酶体腔pH值于4.5-5.0之间，以有效地消化腔内的大分子。研究人员发现TMEM175可以作为溶酶体膜上质子活化兼质子选择性通道（LyPAP）以介导溶酶体质子流失。TMEM175以往被认为是帕金森病遗传风险因子。溶酶体过度的酸化会活化LyPAP，而一种内源的多不饱和脂肪酸与合成的激动剂亦可以活化TMEM175以释放溶酶体内质子。而TMEM175的缺失则会造成溶酶体过度酸化并影响蛋白水解，进而促进帕金森病神经病理特征α突触核蛋白（α-synuclein）在体内的聚集。因此借由调控TMEM175或溶酶体腔内pH值，有潜力调节溶酶体降解以及帕金森病理进展。

靶点：PRPF6

疾病：脑室旁异位（periventricular heterotopia，PH）

发现：中心体（centrosome）是细胞内细胞骨架的联结，调节细胞分裂、迁移与纤毛形成。研究人员通过空间蛋白质组学分析来自人类诱导多能干细胞的神经干细胞（NSC）与神经细胞在中心体上蛋白质的互动网络。在分析神经发育疾病队列时，研究人员发现脑室旁异位患者的NSC中心体上蛋白有许多变异。当研究人员表达PRPF6变异蛋白时，可以在发育中的小鼠大脑复制脑室异位情形。因PRPF6参与mRNA前体的剪接，这显示中心体上微管相关激酶转录物的错误剪接对于产生脑部疾病表现是必须的，而变异的PRPF6则可能为潜力靶点。

靶点：GAT3

疾病：脑部受损（brain injury）

发现：脑部受伤后所产生的不可控炎症反应与患者癫痫风险和认知损伤增加有关，而脑部的视丘（thalamus）则是在脑部损伤后特别容易受到这类损害的部位。研究人员发现在小鼠模型中，视丘炎症本身便足以引发细胞与回路的高刺激性、增加癫痫风险等脑部损伤所引起的负面作用。而此现象是由视丘星形胶质细胞（astrocyte）中的GABA运输蛋白GAT3下调所引起。而增加视丘星形胶质细胞GAT3蛋白的表达则可在小鼠脑损伤模型当中，降低癫痫风险、修复皮质状态并且保护因严重化学惊厥（chemoconvulsant）所引发的癫痫与死亡。因此GAT3表达可能有助于减少脑部损害所带来负面作用。

靶点：ZBP1

疾病：艾卡迪-古特雷斯综合征（Aicardi–Goutières syndrome，AGS）

发现：RNA1腺苷脱氨酶（ADAR1）是一种RNA编辑酶，可以限制具内源免疫刺激性双链RNA（dsRNA）的积累。在人类体内ADAR1活性的减少会造成严重的早发罕见遗传性炎症疾病——艾卡迪-古特雷斯综合征（AGS），此疾病主要影响患者大脑与皮肤。AGS患者带有的ADAR1突变在小鼠身上会造成自身炎症反应。发在同一期《自然》的两篇论文发现ADAR1可以抑制左旋Z-核酸感应蛋白ZBP1。ZBP1可以促进1型干扰素（IFN）活化。在缺乏ADAR1的细胞当中，ZBP1会引起胱天蛋白酶-8（caspase-8）依赖性细胞凋亡以及MLKL介导的坏死性凋亡。研究人员发现ADAR1的Zα结构域可促进A转变成I碱基编辑，避免双链RNA（dsRNA）形成以及后续ZBP1蛋白活化。因此靶向ZBP1具潜力治疗因ADAR1突变在AGS患者所引起ZBP1介导的干扰素病（interferonopathies）。

靶点：HRH4

疾病：肠易激综合征（IBS）

发现：肠道中的微生物是造成包含IBS在内的慢性、疼痛肠道不适原因之一，但详细机制却仍不清楚。研究人员发现由肠道细菌所生产的组胺（histamine），一种神经免疫调节物，会引起IBS小鼠模型的腹部疼痛。机制上，细菌组胺可以通过活化组胺4受体（HRH4）吸引肥大细胞至结肠，使得其变得高度敏感。IBS患者粪便中被发现大量含有这种释放组胺的Klebsiellaaerogenes细菌，而以药物抑制HRH4则可以减缓小鼠结肠内的肥大细胞累积与肠道敏感情形。因此降低细菌组胺或靶向肠道组胺4受体可能有助于改善IBS症状。

靶点：RASAL1

疾病：消化性溃疡（peptic ulcer）

发现：消化性溃疡是一项常见的临床问题，可能会引发像是出血或穿孔的严重并发症。胃酸的分泌是造成消化性溃疡的决定性因素之一，而其分泌则由胃部G细胞制造的胃泌素（gastrin）所控制。研究人员发现轴突导向蛋白（semaphorin）和神经丛蛋白（plexin）信号通路可以抑制G细胞分泌胃泌素，进而限制由食物引起的胃酸分泌，而RasGTP酶活化蛋白RASAL1是此信号通路的中央介导物。此外RASAL1也被发现与由非甾体抗炎药（NSAID）这种造成人类消化性溃疡主要风险因子所引起的病程相关。因此靶向RASAL1药物具潜力抑制胃酸分泌并缓解消化性溃疡。

希望这些优秀的研究成果可以早日进入临床转化，为各类疾病的患者带来不同的治疗选择与可能的生活品质改善！

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