Nature子刊：重视免疫检查点抑制剂的慢性毒性

免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了肿瘤的治疗格局。资料显示，在经济发达国家，近一半的转移性肿瘤患者可接受ICIs治疗。除了晚期或转移性肿瘤，ICIs在（新）辅助治疗中的应用也逐渐增加，部分患者可获得持久应答，生存期显著改善。

针对黑色素瘤和NSCLC的临床研究，以下两个表格分别总结了接受ICIs作为转移性阶段的治疗，以及作为辅助或巩固治疗的长期生存结果。例如在Keynote-024研究中，帕博利珠单抗组的5年OS率为31.9%；PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组的5年OS率为42.9%。

表1：接受ICIs作为转移性阶段治疗的长期（＞3年）生存获益

表2：接受ICIs作为辅助或巩固治疗的长期生存获益

因此，认识ICIs对生理的长期影响，即慢性免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），变得越来越重要。2022年4月，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志发表综述，对这一问题进行了总结，魔方对重点内容进行了整理。

发生irAEs的机制

大多数与irAE相关的免疫激活，可能与抗肿瘤免疫反应所需的活性有关。例如，白斑病（对黑色素细胞的自身免疫反应）的出现是ICIs在黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性的指标，提示irAE与抗肿瘤免疫反应之间可能存在机制上的相关性。还提示存在长期治疗应答者，他们出现慢性毒性的风险可能高于那些未能从免疫治疗中获益者。

此外，也有证据表明irAE存在与抗肿瘤免疫反应无关的机制，包括微生物组、病毒或组织特异性因素的机制。irAE的差异化表现，可能反映了每一种不良事件存在了不同的和/或高度多样化的机制，而不是“一刀切”原因。“急性”和“慢性”irAE 各自具有怎样的发生机制，仍知之甚少。

图1：发生irAE的机制示意图，描绘了T细胞与肿瘤或非肿瘤细胞的相互作用，以及免疫检查点阻断的分子机制。与irAE相关的肿瘤特异性（左）机制包括：新抗原/宿主抗原的同源性，组织特异性交叉反应，宿主遗传学等。相关的非肿瘤特异性（右）机制包括：病毒，组织特异性因素，微生物，细胞因子，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等。

慢性irAEs

由于临床症状明显且需要紧急治疗，急性irAEs受到广泛关注。然而，有回顾性数据显示，慢性irAEs（定义为：停用PD-1/PD-L1抑制剂后，持续存在＞12周的不良反应）的发生率比先前认识的更为普遍，有43.2%的患者存在慢性irAEs。需要说明的是，目前“慢性irAEs”的定义缺乏共识，后续需要多学科意见来建立具有普遍共识的定义。

由于以下几个原因，使得人们对慢性irAEs的认识存在不足。首先，大多数急性irAEs可通过类固醇治疗后缓解，通常会完全消退。其次，临床试验中的不良事件报告，更关注较为常见的irAEs（发生率≥10%），较低发生率的不良反应常被低估。第三，大部分药物的初始临床试验都招募了转移性肿瘤患者，这些患者的预期生存时间通常有限，影响了长期随访。这部分患者还可能接受其他全身治疗、手术和/或放射治疗，从而使不良反应的归因更加困难。最后，肿瘤患者中存在多种合并症的情况很常见，可能会进一步影响慢性irAEs的识别。

现有研究显示，内分泌疾病（例如：甲状腺功能减退，新发1型糖尿病）和风湿性疾病（例如：关节炎）是最常见慢性irAEs。其他还包括：神经系统疾病、皮炎、肺炎等。为何慢性irAEs无法通过治疗消除？我们假设了两种不同的机制：耗竭（burnout），“阴燃”炎症（smouldering inflammation）。

“耗竭”是指相关细胞的不可逆损伤，无法生理性恢复，例如：甲状腺功能减退、垂体炎、1型糖尿病等，即使早期使用高剂量类固醇也无法恢复，通常需要使用外源性激素替代疗法。周围神经病变、口干症也可能属于这一类。相比之下，“阴燃”炎症可能更类似于经典的自身免疫性疾病，ICIs可引发持续的亚急性或慢性炎症。ICI相关的炎症性关节炎是一个典型例子，多关节受累与许多患者的类风湿性关节炎（RA）非常相似，所有受影响的患者中约有一半会演变为慢性病。由急性irAEs演变为慢性irAEs的风险估计，在不同的不良反应中差别较大。

图2：ICIs引起慢性irAEs的机制。a：以脱靶（off-target）T细胞活化为特征的“阴燃”炎症，随着时间的推移病情可能会有起伏，以关节炎为例。b，c：以相关细胞的不可逆性损伤为特征的“耗竭”，以ICIs介导的内分泌疾病为典型。例如：破坏胰腺（b）或甲状腺（c）的激素分泌细胞。这种毒性通常需要永久性激素替代治疗。

图3：慢性irAEs可能的发生率。图中表示的百分比是指从急性irAEs转变为慢性irAEs（定义为：停用PD-1/PD-L1抑制剂后，持续存在＞12周的不良反应）的百分比。

致命性irAEs

致命性irAEs的发生率很低，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的发生率~0.4%，与CTLA-4抑制剂联合应用的发生率~1.2%。各种器官特异性irAE均可能导致死亡。

心肌炎是死亡率最高的irAE（25~50%的患者），重症病例中可出现难治性心律失常。肌炎也可伴随心肌炎，导致膈肌麻痹、呼吸衰竭、无法脱离机械通气。有10~15%的肺炎irAE是致命的，会造成呼吸衰竭。肝炎（暴发性肝功能衰竭）和结肠炎（结肠穿孔或少见的重度腹泻）也可导致死亡，但发生率不高。神经irAEs虽然不常见，但10~15%的患者可能是致命的，包括：格林-巴利综合征、脑炎、重症肌无力等。值得注意的是，致命性irAEs通常出现在治疗的早期，中位时间为15天（联合治疗）和40天（PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗）。出现致命性irAEs的患者年龄较大，这部分患者的器官功能储备下降可能与死亡风险增加有关。长时间的免疫抑制可能导致长期、难治性的不良事件，是造成患者死亡的直接原因，机会性感染的存在也可能使临床过程复杂化。

除了经典的自身免疫性疾病以外，免疫功能障碍在许多慢性疾病中发挥了作用。因此，长时间的ICIs治疗，理论上可能会在很长的时间内影响多种不同的病理生物学过程，包括动脉粥样硬化、肥胖、神经系统炎症等。例如，有早期临床数据显示，ICIs治疗后2年内动脉粥样硬化心血管事件的发生率提高3倍。但是，由于存在多个混杂变量，在流行病学上明确这种关联性可能很困难，期待有更多研究数据的完善。

图4：ICIs治疗过程中关键性问题的时间点。患者特异性/毒性相关因素的时间范围（顶部），包括急性irAEs、慢性irAEs以及潜在的（理论）对其他免疫过程的毒性作用。肿瘤特异性因素，包括复发风险以及需要再挑战的可能性，这两者似乎都随着时间的推移而减少。

由于持久应答的潜力、在多个肿瘤类型中均具有治疗活性、通常可控的不良反应，使ICIs成为具有吸引力并广泛使用的治疗选择。随着实际临床应用的增加，人们不仅关注ICIs的抗肿瘤反应以及其对生活质量的影响。慢性irAEs、以及阻断免疫检查点分子对人体免疫功能的长期影响仍不清楚，未来需要研究的还有很多。

参考文献

Nat Rev Clin Oncol. 2022; 19(4): 254-267.

注：文中所用配图均来自该文献。