糖尿病微循环障碍的药物应用

说起糖尿病用药，很多基层医生都会说：常用口服降糖药和胰岛素，配合降压药、调脂药（抗“三高”用药），很少有人想起改善微循环的药物。

其实，糖尿病对人体健康危害最大的不是糖尿病本身，而是由糖尿病引起的各种慢性并发症。糖尿病慢性并发症可导致患者肾衰竭、失明、糖尿病足、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，严重威胁患者的健康和生命。

微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，改善微循环障碍的药物治疗，对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。

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治疗糖尿病微循环障碍用药原则

积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。

1.早期：一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，尽早使用改善微循环障碍的药物。

2.个体化：根据不同患者的临床表现特点和药物作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药）。

3.合理联合：一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用。

4.重视安全：严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应，尤其需考虑患者的药物配伍、肝肾功能和年龄等因素。

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改善糖尿病微循环障碍的药物

改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。

1.血管扩张药

（1）胰激肽原酶（PK）：PK水解激肽原形成缓激肽，通过扩张小动脉增加毛细血管血流量；激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血液流变学；改善组织灌注。临床用于治疗糖尿病引起的肾病、视网膜病变等。

国外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者视网膜病变进程。既往进行的系统性评价结果提示，PK对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病具有一定疗效。

（2）前列地尔：即前列腺素E1（PGE1），通过其受体可增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力，从而改善微循环，临床上用于治疗慢性远端动脉狭窄及闭塞性疾病。

荟萃分析显示，PGE1可以缓解疼痛，增加无痛行走距离（PFWD）和最大行走距离，促进溃疡愈合，降低截肢率。PGE1联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者症状和体征改善的总有效率和对平均运动神经传导速度的改善均优于单用甲钴胺。PGE1联合常规治疗可显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄率。

（3）贝前列素钠：通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环，临床上用于改善慢性远端动脉狭窄与闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状。

一项多中心、随机对照试验显示，贝前列素钠治疗3～6个月可以显著改善间歇性跛行患者的PFWD和最大行走距离。

另一项随机双盲对照研究证实，慢性糖尿病足溃疡患者接受贝前列素钠治疗6周后，中位创面愈合率显著提高。前列地尔-贝前列素钠序贯治疗糖尿病肾病，能显著降低患者尿微量白蛋白和尿总蛋白水平。其他血管扩张药，如己酮可可碱和钙通道阻滞剂（尼莫地平和桂哌齐特）等，也具有改善微血管痉挛、纠正缺血的作用，但其相关的临床研究质量较低。

2.影响血液流变学的药物

（1）抗血小板药：具有抗血小板作用的药物甚多，临床常用的有阿司匹林、氯吡格雷等，其主要作用为抑制血小板功能，阻止血栓形成。阿司匹林和氯吡格雷用于心脑血管疾病一级预防和二级预防的证据较为充分，但鲜见其在改善微血管病变的临床报道。盐酸沙格雷酯主要抑制5-羟色胺2受体导致的血小板凝聚，可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感等多种症状。

荟萃分析显示，盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变，能减小患者溃疡面积，增加踝肱指数、足背动脉血流量及PFWD。另有研究提示，盐酸沙格雷酯可减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿。其他抗血小板药包括噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑等。

（2）抗凝血药：包括抗凝血因子、抗血小板因子及凝血因子Ⅹa和Ⅱa抑制剂。临床常用的抗凝血药为低分子肝素（通常静脉给药）、新型口服抗凝血药Ⅹa因子抑制剂（如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班）和Ⅱa因子抑制剂（如达比加群酯）。偶有低分子肝素单药或联合治疗糖尿病肾病的小样本临床报道，鲜见新型口服抗凝血药用于改善糖尿病微循环障碍的临床报道。舒洛地特中含有低分子肝素和硫酸皮肤素两个主要成分，二者协同增效，具有抗凝、抗栓和保护血管内皮等作用。临床用于血栓性疾病和血管内皮损伤引起的糖尿病肾病和视网膜病变。

研究显示，口服舒洛地特治疗4个月可显著降低患者的蛋白尿，并存在量效关系。研究显示，口服舒洛地特50mg/d治疗12个月可以显著减少轻-中度非增殖期糖尿病视网膜病变硬性渗出。

（3）促纤溶药：巴曲酶具有降低纤维蛋白原浓度、血液黏度，抑制血栓形成的作用。临床可用于治疗各种闭塞性血管病和微循环障碍疾病。小样本的临床研究结果提示，巴曲酶联合阿司匹林治疗糖尿病下肢缺血性病变12个月可提高保肢率，改善踝肱指数；巴曲酶治疗2周可以改善糖尿病神经病变患者神经传导速度、麻木和疼痛等症状。蚓激酶是由露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于治疗缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。

3.保护血管内皮的药物

（1）血管保护药：羟苯磺酸钙通过抗氧化应激作用，减轻炎症来改善血管内皮功能紊乱，减轻微血管渗漏；减少血管内皮生长因子（VEGF）与受体结合，抑制新生血管生成。临床用于治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病。

一项多中心、随机双盲对照研究显示，伴有早期糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，后玻璃体穿透率较基线进行性降低13.2%，微动脉瘤和出血进展平均值均显著低于安慰剂组。荟萃分析显示，羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期糖尿病视网膜病变患者微动脉瘤、眼底渗出和眼底出血。观察性研究显示，羟苯磺酸钙治疗3个月可使90%的糖尿病肾病患者微量白蛋白尿下降至正常水平。

（2）抗血管内皮生长因子药：康柏西普是新型的融合蛋白类抗VEGF药物，临床上用于治疗多种原因引起的黄斑水肿（如糖尿病性黄斑水肿）、视网膜新生血管、脉络膜新生血管和新生血管性青光眼等疾病。荟萃分析显示，康柏西普可以显著提升糖尿病性黄斑水肿患者的视力，降低视网膜中心凹厚度。康柏西普辅助全视网膜光凝治疗增殖期糖尿视网膜病变，可有效促进视网膜新生血管消退。阿柏西普是在我国第1个获批治疗糖尿病黄斑水肿适应证的抗VEGF药物。无论是头对头的随机对照试验（ProtocolT）还是大型网络荟萃分析，结果均显示阿柏西普治疗第1年的视力获益显著优于阳性对照药物组。雷珠单抗临床上用于治疗各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。研究显示，雷珠单抗可显著减小糖尿病黄性斑水肿患者硬性渗出区域。此外，存在黄斑水肿、黄斑变性、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效减轻黄斑变性。

4.中药制剂

一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍，如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、渴络欣胶囊、三七制剂、血塞通、津力达颗粒、木丹颗粒、芪明颗粒和百令胶囊等。

（1）银杏叶提取物（EGb761）：具有降低血液黏度，抑制细胞膜发生脂质过氧化，抑制血小板聚集，保护神经细胞的作用。临床上主要用于治疗脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行。

研究显示，银杏叶提取物能够有效改善2型糖尿病视网膜病变患者的视网膜毛细血管血流量。在常规治疗基础上联合银杏叶提取物可进一步降低糖尿病肾病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率。银杏叶提取物联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变，可明显改善患者的临床症状和神经传导速度，总有效率（显效率＋有效率）达88.9%。

（2）复方丹参滴丸：由丹参、三七、冰片等药物组成，具有提高机体抗凝和纤溶活性，抗凝血和抑制血栓形成，阻止脂质过氧化等作用。临床上用于治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变。荟萃分析显示，在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸，可显著减少24h尿蛋白总量，但对血肌酐和血糖无影响。此外，复方丹参滴丸也可以改善血瘀型糖尿病周围神经病变患者的血瘀症状，提高周围神经传导速度，有效改善糖尿病视网膜病变。

（3）渴络欣胶囊：由黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞组成。系统评价显示，在常规西药治疗的基础上使用渴络欣胶囊，可显著改善糖尿病肾病患者的糖脂代谢，降低血肌酐水平和尿白蛋白排泄率。

（4）血塞通：由三七、丹参、黄芪、玄参等组成。临床上用于血瘀兼气阴两虚证，能抑制血小板聚集，改善血液流变学，降低血液黏度，发挥改善微循环的作用。临床研究显示，注射用血塞通可以改善视网膜中央静脉阻塞瘀血阻滞证患者的视力。荟萃分析显示，与单用羟苯磺酸钙相比，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变，患者视力、视野灰度、黄斑厚度、血管瘤体积、血管瘤数量、出血斑点面积、中医症状积分均明显改善，临床疗效更佳，临床复发率更低。

另一项荟萃分析显示，复方血栓通胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗早期糖尿病肾病的疗效优于单用ACEI/ARB。

自：中国社区医师杂志